Combination therapy with bortezomib, nanoparticles and radiation against cancer and neurodegenerative diseases

Hovedmålet for prosjektet var å finne nye måter som kan øke effektiviteten av kjemoterapi og strålebehandling. Prosjektet har utviklet en teknologi som kombinerer legemidler, nanopartikler og stråling. Antitumoraktiviteten av ioniserende stråling, nanopartikler og legemiddelet bortezomib ble undersøkt ved å studere mekanismer av cellulær opptak, celletoksisitet og dannelse av frie radikaler. Resultatene viser en synergistisk celletoksisk virkning av bortezomib og gull nanopartikler. Effekten av strålebehandlingen kan økes med nanopartiklene men det kreves flere studier for å optimalisere denne metodikken i kombinasjon med bortezomib. Legemiddelet bortezomib (Velcade) er en relativt ny medisin. I en celle foregår det stadig oppbygging og nedbryting av proteiner i organeller kalt proteasomer. Denne prosessen er kontrollert ved at ubiquitin bindes til proteiner som skal resirkuleres. Ubiquitin-merkede proteinene transporteres til proteasomene. Nedbrytingsprodukter er aminosyrer som kan igjen anvendes for å skape nye proteiner eller energi. Bortezomib hemmer denne prosessen og fører til celledød. Bortezomib er den første av denne typen legemidler som brukes i behandlingen av multippel myelom og mantelcellelymfom. Prosjektet har studert bortezomib i en rekke forskjellige kreftcelletyper; gliom, leukemi, melanom og prostata adenokarsinom. Bortezomib virker effektivt mot alle disse celletypene ved nanomolar konsentrasjon. Gull nanopartikler kan videre benyttes som bærere av bortezomib. Overflaten av nanopartiklene ble funksjonalisert med polyetylen glykol og bortezomib. Disse nanopartiklene ble testet for behandling av prostatakreftceller. Nanopartiklene fører til økt opptak av bortezomib som akkumuleres i endosomale vesikler. Kombinasjonen fører til en svært effektiv celletoksisk virkning mot prostatakreftcellene i sammenligning med cellene behandlet bare med bortezomib. Prosjektet har også vist at det er mulig å øke radiosensitivitet av kreftceller med nanopartikler som aktiveres med strålebehandling. Nanopartikler har den egenskapen som øker generering av frie radikaler som mer effektivt ødelegger og dreper kreftceller under strålebehandling. Overlevelse av prostatakreftcellene kan reduseres med opptil to ganger ved bruk av nanopartikler sammen med røntgen stråling i sammenligning med strålingen alene. Vi har hatt en del utfordringer med å finne ut nanopartiklene som gir positiv effekt under bestrålingen. For tiden har prosjektet funnet to typer partikler, karbon nanopartikler med sølv belegg og sinkoksid nanopartikler, som gir ønsket radiosensitiserende effekt. Prosjektet har ledet til et doktorgradsarbeid som skal skrives og innsendes i løpet av 2016. Prosjektets resultater gir også grunnlag til nye studier som skal videreutvikle nanopartikkel formuleringer for å optimalisere levering av medisiner til og økning av strålefølsomhet av kreftceller. Kreft behandles med kombinasjon av kirurgi, strålebehandling og medisiner. Det er fortsatt behov for forbedring av disse behandlingsmetodene. Prosjektet har utviklet konseptet om å sette sammen nanopartikler med legemidler for å øke følsomhet av kreftceller mot strålebehandlingen. Dette prosjektet har forsket på hvordan nanopartikler forbedrer virkning av medisiner mot kreft. Nanopartiklene øker opptak av legemiddelet bortezomib. Nanopartikler kan brukes som bærere av virkestoffet som skal selektivt frigis i kreftceller under strålebehandling. Nanopartikler aktiveres med ioniserende stråling og fungerer som kontrastmidler for å øke cellefølsomhet for stråling. Kombinert terapi med legemidler, nanopartikler og stråling skal gi mer effektiv kreftbehandling. Prosjektet skal videreføres som et innovasjonsprosjekt for å videreutvikle dette konseptet for andre medisiner. Uavhengig av vårt prosjekt har flere forskningsgrupper i verden demonstrert radiosensitiserende effekt av nanopartikler. Det franske firmaet Nanobiotix har utviklet et tilsvarende nanopartikkel produkt som er nå på klinisk utprøving hos pasienter med bløtvevssarkom på Radiumhospitalet ved Oslo universitetssykehus.