Genmodifiserte Serca2 hjertesvikt mus: ny kunnskap til bruk for mennesker
Prosjekt
- Prosjektnummer
- 2006171
- Ansvarlig person
- Ivar Sjaastad
- Institusjon
- Ullevål universitetssykehus HF
- Prosjektkategori
- Fritt forskningsprosjekt
- Helsekategori
- Cardiac & Cardiovaskular Systems
- Forskningsaktivitet
- Laboratoriebasert somatisk
Rapporter
Plutselig død skyldes ofte forstyrrelser i hjerterytmen som leder til hjertestans. Pasienter med hjertesvikt eller pasienter som har gjennomgått hjerteinfarkt er spesielt utsatt for slike forstyrrelser. Forskning som kan bidra til å forebygge og behandle plutselig død pga forstyrrelser i hjerterytmen har derfor betydning for store pasientgrupper.1. Genmodifiserte mus kan forklare årsaker til hjertestans.
Forstyrrelser i hjerterytmen kan skyldes flere underliggende mekanismer. Dette forskningsprosjektet undersøker en av disse. Hjertets normale funksjon er avhengig av at muskelcellene som hjertet består av trekker seg sammen i en bestemt rekkefølge som er nøye kontrollert. I denne prosessen står calcium sentralt. Enkeltceller kan imidlertid i gitte situasjoner trekke seg sammen spontant, uavhengig av de andre muskelcellene. En av årsakene til dette kan være at calcium slippes fri fra sitt lagringssted i cellene. Dette frislippet er normalt regulert, men ved for eksempel hjertesvikt eller etter hjerteinfarkt er sannsynligheten økt for spontant frislipp og dermed ukontrollert sammentrekning som kan medføre forstyrrelse i hjerterytmen og i verste fall plutselig død.
Flere proteiner står sentralt i regulering av frislipp av calcium i hjertemuskelceller. Et av disse er pumpeproteinet SERCA2 som normalt sørger for at calcium samles opp i cellenes calciumlagringssted etter en sammentrekning. Celler fra pasienter med hjertesvikt har mindre av dette pumpeproteinet. Vår gruppe har arbeidet frem en musetype som etterligninger denne situasjonen med mindre pumpeprotein (SERCA2) etter genmodifisering (SERCA2 knock-out mus). Dette gir oss mulighet til å undersøke betydning av dette proteinet i grunnlaget for hjerterytmeforstyrrelser som skyldes spontant calciumfrislipp i hjertemuskelceller.
Spontant calciumfrislipp i hjertemuskelceller kan generere en selvopprettholdende prosess, hvor stadig mer calcium slippes fri i såkalte calciumbølger. Slike bølger danner grunnlaget for ukontrollerte sammentrekninger, eller ekstraslag i hjertet. Siden SERCA2 er vesentlig for calciumhåndtering i hjertemuskelceller, har vi brukt hjertemuskelceller fra SERCA2 knock-out mus til å undersøke hvordan SERCA2 innvirker på calciumbølgedannelse.
I 2008 har vi fulgt opp tidligere funn av endret forekomst av Ca2+ bølger ved SERCA knock-out, og undersøkt mekanismer for dannelse og propagering av Ca2+ bølger.
Plutselig død skyldes ofte forstyrrelser i hjerterytmen som leder til hjertestans. Pasienter med hjertesvikt eller pasienter som har gjennomgått hjerteinfarkt er spesielt utsatt for slike forstyrrelser. Forskning som kan bidra til å forebygge og behandle plutselig død pga forstyrrelser i hjerterytmen har derfor betydning for store pasientgrupper.
Forstyrrelser i hjerterytmen kan skyldes flere underliggende mekanismer. Dette forskningsprosjektet undersøker en av disse. Hjertets normale funksjon er avhengig av at muskelcellene som hjertet består av trekker seg sammen i en bestemt rekkefølge som er nøye kontrollert. I denne prosessen står calcium sentralt. Enkeltceller kan imidlertid i gitte situasjoner trekke seg sammen spontant, uavhengig av de andre muskelcellene. En av årsakene til dette kan være at calcium slippes fri fra sitt lagringssted i cellene. Dette frislippet er normalt regulert, men ved for eksempel hjertesvikt eller etter hjerteinfarkt er sannsynligheten økt for spontant frislipp og dermed ukontrollert sammentrekning som kan medføre forstyrrelse i hjerterytmen og i verste fall plutselig død.
Flere proteiner står sentralt i regulering av frislipp av calcium i hjertemuskelceller. Et av disse er pumpeproteinet SERCA2 som normalt sørger for at calcium samles opp i cellenes calciumlagringssted etter en sammentrekning. Celler fra pasienter med hjertesvikt har mindre av dette pumpeproteinet. Vår gruppe har arbeidet frem en musetype som etterligninger denne situasjonen med mindre pumpeprotein (SERCA2) etter genmodifisering (SERCA2 knock-out mus). Dette gir oss mulighet til å undersøke betydning av dette proteinet i grunnlaget for hjerterytmeforstyrrelser som skyldes spontant calciumfrislipp i hjertemuskelceller.
Spontant calciumfrislipp i hjertemuskelceller kan generere en selvopprettholdende prosess, hvor stadig mer calcium slippes fri i såkalte calciumbølger. Slike bølger danner grunnlaget for ukontrollerte sammentrekninger, eller ekstraslag i hjertet. Siden SERCA2 er vesentlig for calciumhåndtering i hjertemuskelceller, har vi brukt hjertemuskelceller fra SERCA2 knock-out mus til å undersøke hvordan SERCA2 innvirker på calciumbølgedannelse.
I 2007 har undersøkt hjerterytmen til slike mus i deres normale situasjon ved kontinuerlig EKG opptak i 2 uker. I denne situasjonen skiller ikke disse musenes hjerterytme seg vesentlig fra normale mus. Videre har vi kartlagt hvordan calcium håndteres i celler fra slike mus. Vi har funnet at SERCA2, som forventet, samler opp mindre calcium i cellene enn i normale mus. Som en reaksjon på dette pumper andre proteiner noe mer calcium ut av cellene enn normalt. Vi har funnet at calciumbølger oppstår i færre slike celler med redusert SERCA2 aktivitet enn i hjertemuskelceller fra normale mus. I det videre arbeidet vil forklaringen på dette undersøkes nærmere.
Vitenskapelige artikler
Stokke MK, Hougen K, Sjaastad I, Louch WE, Andersson KB, Christensen G, Eisner DA, Sejersted OM, Trafford AW
Ca2+ wave propagation in an inducible SERCA2 knock-out mouse
Gordon Research Conf.
Stokke MK, Trafford AW, Hougen K, Sejersted OM, Louch WE, Andersson KB, Christensen G, Eisner DA, Sjaastad I
Breaking the waves? The role of SERCA2 in Ca2+ wave development.
Cardiologisk vintermøte
Stokke MK, Trafford AW, Hougen K, Sejersted OM, Andersson KB, Christensen G, Eisner DA, Sjaastad I.
The role of SERCA2 in calcium wave development
Center for Heart Failure Research Annual Symposium, Holmenkollen 2007.
eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT
Alle henvendelser rettes til eRapport