Radiotherapy combined with intratumoral injections of autologous dendritic cells and GM-CSF - A phase II cancer vaccine trial for untreated and relapsed indolent non-Hodgkin`s lymphoma
Prosjekt
- Prosjektnummer
- 2008073
- Ansvarlig person
- Arne Kolstad
- Institusjon
- Oslo universitetssykehus HF
- Prosjektkategori
- Nytt flerårig forskningsprosjekt
- Helsekategori
- Cancer
- Forskningsaktivitet
- 5. Treatment Developement
Rapporter
Studiens design er beskrevet i detalj i tidligere rapporter. Det er en cancer vaksine strategi for pasienter med follikulært lymfom som er tidligere ubehandlet eller har tilbakefall. Hensikten har vært å indusere immunresponser mot lymfomet som igjen gir systemiske responser med tilbakegang av sykdom målt ved CT, PET/CT og benmargsundersøkelse. Som planlagt er 20 pasienter behandlet og studien skal sendes inn publikasjon i februar 2014. Det er oppnådd gode resultater, især etter at protokollen ble endret etter 6 pasienter. For de siste 14 pasientene har 2 oppnådd komplett remsisjon, 3 partiell remisjon og ytterligere flere har tilbakegang av totalt tumorvolum etter behandling. Alle pasienter med klinisk respons har påvist sterke T celle responser mot egne tumorceller. Tid til neste konvensjonelle behandling er lenger i gruppen som fikk påvist immunresponser. Det arbeides nå med å undersøke mål for T celle responser på tumorcellene, et nytt prosjekt med støtte av OUS. En ny studie med mål om å forsterke effekten av denne strategien ved å benytte check-point inhibitorer forventes å starte i løpet av 2014.
Foreløpig er dette lovende resultater av en ny immunstimulerende behandling, men det tilbys ikke utenfor protokoll til pasienter med follikulært lymfom.
Pasienter med ikke-kurabelt non-Hodgkins lymfom behandles med ny kreftvaksine-strategi for å oppnå immunrespons mot kreftcellene samt klinisk effektDette er en pågående studie for pasienter med ikke-kurabelt non-Hodgkin lymfom. Studien gjennomføres ved OUS Radiumhospitalet og til nå er 20 pasienter behandlet. Man kombinerer lokal stråleterapi (8Gy) mot en enkelt lymfom-knute med injeksjon av rituximab monoklonalt antistoff mot CD20 på kreftcellene og autologe dendritiske celler (DC) i bestrålt knute. I tillegg gis en vekstfaktor (GM-CSF) subcutant. Hensikten er at DC skal fagocyttere og presentere tumorantigener for pasientens T celler og dermed utløse en immunrespons mot lymfomsykdommen. Behandlingen gjentas 3 ganger mot 3 forskjellige knuter. Pasientene undersøkes deretter regelsmessig for effekt av vaksinen, bl.a. med CT, PET/CT og benmargsundersøkelser. Av de 14 pasientene som har vært behandlet etter den modellen som er skissert har 2 oppnådd en komplett remisjon med tilbakegang av alle lymfomknuter. Ytterligere 3 har hatt en partiell respons. Det har ikke vært observert toksistet av behandlingen. Pasienter som har hatt kliniske responser har også gode immunresponser. Denne immunmonitoreringen har undersøkt T-celleaktivering ved at man har sammenlignet blodprøver fra pasientene tatt før og etter behandling og benytter pasientene egne tumorceller som target i flowcytometri. T-celle aktivitet mot tumor måles ved proliferasjon og cytokinproduksjon. Det planlegges nå inklusjon av ytterligere 6 pasienter i studien. Data er foreløpig presentert kun i abstract for ASH-møtet 2010 men man planlegger publisering i løpet av 2013.
Hensikten bak studien er å oppnå en vaksineeffekt mot lymfomceller hos pasienter med non-Hodgkin lymfom. Bestrålte lymfeknuter stimuleres ved å injisere egne dendritiske celler, anti-CD20 antistoff og GM-CSF. Effekt måles ved CT, PET/CT og benmargsundersøkelser samt immun analyser av blod etter terapi.Pasienter med non-Hodgkin lymfom av lavgradig type som har kronisk ikke-kurabel sykdom, men som ikke trenger stardard terapi kan inkluderes i denne studien ved OUS Radiumhospitalet. De gjennomgår standard utredning med CT PET/CT og benmargsundersøkelelse og det høstes celler fra blod som stimuleres i kultur for å bli dendritiske celler. Det fryses også ned tumorceller før terapi.
Behandlingen foregår over 5 dager, den gjentas 3 ganger med 1 ukes mellomrom mot forskjellige lymfeknuter. Injeksjoner utføres vha ultralyd.
Dag 1: Rituximab injiseres i forstørret lymfeknute
Dag 2: Samme knute bestråles mede 8 Gy
Dag 3: Rituximab injeksjon i knuten
Dag 4 og 5: Autologe dendritiske celler injiseres i knuten med GM-CSF subcutant
Pasientene følges så med kontroller regelmessig. Hensikten med behandlingen er å oppnå presentasjon av tumorantigen fra bestrålte lymfomceller til T celler i regionale lymfeknuter og dermed en systemisk immunrespons mot tumor.
Det gjøres CT, PET/CCT og benmargsunndersøkelser, samt flowcytometri av blod for å detektere immunresponser.
17 av planlagte 20 pasienter er behandlet så langt. Etter pasient nr 6 ble protokollen endret til sin nåværende design. Dette har bedret effekten vesentlig. Av 11 pasienter behandlet med ny strategi har det vært observert 2 komplette remisjoner, og 2 partielle remisjoner. Tre av disse er testet for immunrespons i blod og alle hadde sterke CD8 responser mot egne tumorceller.
Protokollen fortsetter og man vurderer å utvide antall pasienter til 26 for å bedre kunne undersøke responsrater ved denne strategien. Dette er den eneste vaksineprotokollen i Norge for lymfom. Den er også unik internasjonalt. Pasienter kan rekrutteres fra alle helseregioner.
Dette er den første kreftvaksinestudie i Norge for pasienter med maligne lymfomer. Hensikten er å manipulere immunforsvaret til å angripe selve sykdommen. Pasientene evalueres vha PET/CT for å vurdere behandlingseffekt og det måles immunresponser mot egne kreftceller i blod etter behandling. Gode effekter har vært observert.Pågående klinisk studie ved Radiumhospitalet, LYMVAC-1 studien: Pasienter med indolent non-Hodgkin lymfom med stabil sykdom uten behandlingsbehov blir forespurt om å delta. Det fryses ned tumorceller og mononukleære celler fra blod før oppstart terapi. Man utfører aferese av blod, samler celler og dyrker frem DC i kultur over 5-7 dager som kvalitetssikres og fryses ned. Uke 1: Stråleterapi 8 Gy administreres som en enkelt fraksjon mot et tumorområde der man dagen før har injisert rituximab (anti-CD20). Dagen etter bestråling injiseres på nytt rituximab i knuten. Deretter injiseres 5 x 107 DC i bestrålt område og GM-CSF sc to påfølgende dager. Uke 3 og uke 5 gjentas hele prosedyren i en annen lymfeknute. Uke 8: Man foretar en responsevaluering med PET/CT for å se på systemisk effekt og i tillegg monitoreres spesifikke cellulære immunresponser mot egne tumorceller. Uke 16: Ny evaluering med de samme undersøkelser som over. Deretter regelmessige kontroller frem til 5 år. Primære endepunkter for studien er å undersøke systemiske anti-tumor effekter (responsrater, tid til progresjon, tid til neste terapi) av behandlingen og i tillegg immunologiske responser. Studien pågår ved Radiumhospitalet, men pasienter fra hele landet kan inkluderes. Dette er den første vaksineprotokoll ved lymfom i Norge. Professor Ron Levy ved Stanford er rådgiver for studien. 12 pasienter er inkludert fra desember 2007. Introduksjon av rituximab injisert i bestrålt lymfeknute kom ved amendment av protokoll etter 6 pasienter (godkjent av SLV og REK-sør-øst). Det er gode prekliniske data på at dette kan forsterke vaksineeffekten ved at DC mer effektivt utfører ADCC av lymfomceller og presenterer antigen for T celler.
Systemiske effekter påvist vha PET/CT er observert hos 5 pasienter. En pasient med follikulært lymfom stadium IV oppnådde en gradvis inntredene respons over måneder med negativ PET/CT og CT etter 8 mnd og normalisering av benmargen ved histologi og flow cytometri etter 12 mnd. Denne pasienten hadde ved immunmonitorering en sterk CD8 T celle respons mot autologe tumorceller.
Resultater fra studien presenteres på ASH-møtet i Orlando i desember 2010.
Man fortsetter nå rekrutteringen til denne studien og håper å kunne fullføre inklusjon i løpet av 2012.
Stråleterapi i kombinasjon med intra-tumor injeksjon av autologe dendritiske celler, anti-CD20 antistoff og GM-CSF - en fase II kreftvaksine studie for pasienter med lymfom. Hensikten med studien er å stimulere immunforsvaret til pasienter med lymfom til å angripe egne kreftcellerPasienter med lavgradige non-Hodgkin lymfomer og utbredt sykdom vil kunne leve med tilstanden i mange år, men ikke kureres. Ofte vil man i starten av sykehistorien og senere la dem gå til kontroll uten behandling. Årsaken til stabilitet over tid kan være at immunforsvaret holder lymfomsykdommen i sjakk. Hypotesen bak vår studie er at det er mulig å stimulere immunforsvaret til slike pasienter, slik at lymfomet stabiliseres aller går tilbake.
LYMVAC-1 studien inkluderer pasienter med lavgradige non-Hodgkin B-celle lymfomer som er tidligere ubehandlede eller har tilbakefall. Pasientene behandles ved Radiumhospitalet i Oslo men kan ha sitt opphav i alle helseregioner. Hensikten med studien er å forsøke å stimulere immunforsvaret til å skape motstand mot lymfom-celler i kroppen. Egnede pasienter bestråles mot en forstørret lymfeknute i håp om å drepe tumorceller og skape innflammasjon. To og tre dager senere injiseres pasientens egne dendritiske celler, som er dyrket frem i kultur, direkte inn i bestrålt tumor sammen med GM-CSF (vekstfaktor). Hele behandlingen gjentas 6 uker senere mot en annen lymfom-knute. Effekt måles ved å undersøke pasientene med CT og PET/CT, benmargsprøve og blodprøver. Målet er å oppnå en stabilisering eller tilbakegang av sykdommen generelt, dessuten en immunrespons mot lymfomet. Det siste måles ved å undersøke pasientens blodceller før og etter terapi, satt opp med forskjellige metoder rettet mot egne kreftceller.
Seks pasienter ble behandlet etter denne strategien uten uventede bivirkninger. En pasient oppnådde en partiell remisjon som tegn på systemisk effekt.
Protokollen ble så endret i 2009, men injiserer nå også anti-CD20 monoklonalt antistoff i bestrålt lymfeknute for å forsterke fagocytose av DC og antigen presentasjon. Behandlingen gjentas nå tre ganger med en ukes mellomrom. Tre pasienter er behandlet etter dette opplegget og allerede den første fikk en sterk systemisk effekt på CT og PET. De to neste skal evalueres snart.
Resultatene så langt er lovende og indikerer at man oppnår en vaksineeffekt. Man vil fortsette å inkludere pasienter fra hele landet i denne studien i 2010. Målet er 20 pasienter totalt.
Stråleterapi i kombinasjon med intra-tumor injeksjon av autologe dendritiske celler og GM-CSF - en fase II kreftvaksine studie for pasienter med lymfom. Hensikten med studien er å stimulere immunforsvaret til pasienter med lymfom til å angripe egne kreftcellerPasienter med lavgradige non-Hodgkin lymfomer og utbredt sykdom vil kunne leve med tilstanden i mange år, men ikke kureres. Ofte vil man i starten av sykehistorien og senere la dem gå til kontroll uten behandling. Årsaken til stabilitet over tid kan være at immunforsvaret holder lymfomsykdommen i sjakk. Hypotesen bak vår studie er at det er mulig å stimulere immunforsvaret til slike pasienter, slik at lymfomet stabiliseres aller går tilbake.
LYMVAC-1 studien inkluderer pasienter med lavgradige non-Hodgkin B-celle lymfomer som er tidligere ubehandlede eller har tilbakefall. Pasientene behandles ved Radiumhospitalet i Oslo men kan ha sitt opphav i alle helseregioner. Hensikten med studien er å forsøke å stimulere immunforsvaret til å skape motstand mot lymfom-celler i kroppen. Egnede pasienter bestråles mot en forstørret lymfeknute i håp om å drepe tumorceller og skape innflammasjon. To og tre dager senere injiseres pasientens egne dendritiske celler, som er dyrket frem i kultur, direkte inn i bestrålt tumor sammen med GM-CSF (vekstfaktor). Hele behandlingen gjentas 6 uker senere mot en annen lymfom-knute. Effekt måles ved å undersøke pasientene med CT og PET/CT, benmargsprøve og blodprøver. Målet er å oppnå en stabilisering eller tilbakegang av sykdommen generelt, dessuten en immunrespons mot lymfomet. Det siste måles ved å undersøke pasientens blodceller før og etter terapi, satt opp med forskjellige metoder rettet mot egne kreftceller.
Seks pasienter har så langt blitt inkludert og behandlet i studien, uten uventede bivirkninger. Med unntak av en pasient så har alle stabil sykdom. Analyser på immunresponser mot egen lymfomceller i blod vil bli analysert i nær fremtid.
Man vil fortsette å inkludere pasienter fra hele landet i denne studien i 2009 og 2010.
Vitenskapelige artikler
Houot Roch, Goldstein Matthew J, Kohrt Holbrook E, Myklebust June H, Alizadeh Ash A, Lin Jack T, Irish Jonathan M, Torchia James A, Kolstad Arne, Chen Lieping, Levy Ronald
Therapeutic effect of CD137 immunomodulation in lymphoma and its enhancement by Treg depletion.
Blood 2009 Oct;114(16):3431-8. Epub 2009 jul 29
PMID: 19641184
Arne Kolstad, MD, PhD1, Shraddha Kumari, PhD2, Gunnar Kvalheim, MD, PhD3, Trond Velde Bogsrud, MD, PhD4, Ulf Madsbu, MD5, Trond Hagtvedt, MD5, Gustav Gaudernack, PhD2, Grethe Lauvvang, RN1, Harald Holte, MD, PhD1 and Johanna Olweus, MD, PhD2
A Novel Cancer Vaccine Strategy In Previously Untreated Patients with Stage III/IV Follicular Lymphoma
Blood, Vol 116, Number 12, Abstract 1804, 2010
Deltagere
- Arne Kolstad Prosjektleder
- Gunnar Kvalheim Prosjektdeltaker
- Trond Bogsrud Prosjektdeltaker
- Shraddha Kumari Prosjektdeltaker
- ellen aurlien Prosjektdeltaker
- Trond Hagtvedt Prosjektdeltaker
- Ulf Erik Madsbu Prosjektdeltaker
- Johanna Olweus Prosjektdeltaker
- Harald Holte Prosjektdeltaker
eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT
Alle henvendelser rettes til eRapport