Regulation of mucosal immunity in Primary Sclerosing Cholangitis
Prosjekt
- Prosjektnummer
- 2010047
- Ansvarlig person
- Tom H. Karlsen
- Institusjon
- Oslo universitetssykehus HF
- Prosjektkategori
- Kun søknad om utenlandsstipend
- Helsekategori
- Oral and Gastrointestinal
- Forskningsaktivitet
- 1. Underpinning
Rapporter
Primær skleroserende cholangitt (PSC) er en kronisk gallegangssykdom som er karakterisert av betennelse og innsnevringer i gallegangene. Natural killer T (NKT)-celler er en type lymfocytter som har immunregulerende effekter og finnes i stort antall i lever. Disse cellene kan derfor tenkes å ha betydning for sykdomsutvikling hos pasienter med en kronisk leversykdom.Det aktuelle stipendet var for et utlandsopphold for post.doc. Espen Melum ved Brigham and Women’s Hospital / Harvard Medical School i Boston, USA.
Forskningsoppholdet ble utvidet utover det som har vært finansiert av utenlandsstipendet fra Helse-Sør frem til juni 2012. Hele forskningsoppholdet har vært i Professor Richard S. Blumberg sin lab. Hans forskning har i de siste tyve årene vært ledende når det gjelder slimhinneimmunologi samt immunologiske mekanismer med relevans for mage- og tarmsykdommer. I tillegg har dette laboratoriet de siste årene også fokusert på hvordan man kan forstå genetiske funn i en funksjonell kontekst. Det har vært hensiktsmessig at arbeidet under utenlandsoppholdet har blitt knyttet opp mot eksisterende prosjekter i laboratoriet.
Forskningsoppholdet har konsentrert seg om NKT celler og mekanismer som regulerer deres aktiveringsstatus og utvikling. Siden NKT-celler er spesielt hyppig forekommende i lever antar vi at disse cellene er viktige for regulering av en kronisk leversykdom. I prosjektet har basale mekanismer for NKT-cellers utvikling og aktiveringsstatus blitt undersøkt. Fokus har vært på betydningen av apolipoproteiner og sphingolipider. For å undersøke disse mekanismene har en rekke genetisk modifiserte musemodeller blitt benyttet.
Etter tilbakekomst til Norge har det vært et meget tett samarbeid med Prof. Blumberg sin gruppe. Flere av modellene det har blitt arbeidet med i Boston har blitt overført til Oslo for å utføre nødvendige eksperimenter før publikasjon. I tillegg til dyremodellene har det også blitt overført en hel rekke viktige celle-linjer. I løpet av høsten 2012 og januar 2013 har Espen Melum vært på to 3 ukers opphold i Boston. Dette har vært av betydning for å konsolidere samarbeidet og følge opp langvarige museeksperimenter (>3 mnd lange).
Med noen utvidede eksperimenter som har blitt gjort i Oslo og Boston er resultatene fra prosjektet nå snart klare for publisering. Resultatene vil danne grunnlag for 2 vitenskapelige artikler.
Med basis i utlandsoppholdet har det også blitt utviklet videre prosjekter der det skal jobbes med eksperimentelle modeller for cholangitt og betydningen av NKT-celler. Det første av disse prosjektene omhandler en spontan cholangittmodell og ble tildelt stipendiatmidler fra Helse Sør-Øst for 2012. I dette prosjektet har det blitt ansatt en doktorgradsstipendiat som har to veiledere basert i Oslo (Espen Melum som hovedveileder) og Prof. Blumberg i Boston. Det andre prosjektet, som fokuserer på en indusert cholangittmodell, fikk også midler i siste tildeling fra Helse Sør-Øst. Denne stillingen vil bli utlyst i første halvår av 2013. Totalt har altså utenlandsoppholdet med modeller og teknikker som har blitt overført til Oslo lagt grunnlaget for to nye doktorgradsstipendiater.
Primær skleroserende cholangitt (PSC) er en kronisk gallegangssykdom som er karakterisert av betennelse og innsnevringer i gallegangene. Det finnes per i dag ingen medikamentell behandling for PSC. Natural killer T (NKT)-celler er en sub-populasjon av lymfocytter som er spesielt hyppig i leveren, og har immunregulerende effekter som kan ha betydning ved sykdomsprosessen i PSC.PSC pasientene har i tillegg til leversykdommen en økt forekomst av andre autoimmune sykdommer, og opptil 80% av pasientene har samtidig inflammatorisk tarmsykdom. Det er derfor av betydelig interesse å øke kunnskap om sammenhengen med autoimmunitet og reguleringen av immunforsvarets funksjon.
Det aktuelle stipendet er for et utlandsopphold for post.doc. Espen Melum ved Brigham and Women’s Hospital / Harvard Medical School i Boston, USA. Formålet med prosjektet er å tilegne kunnskap og metoder relatert til NKT-cellenes funksjon som kan ha betydning i PSC patogenesen. Utenlandsoppholdet vil gi en grundig opplæring i eksperimentelle teknikker, og bruk av dyremodeller som kan brukes for å studere andre PSC relaterte problemstillinger. Dette vil være et viktig tillegg til de genetiske studiene som det arbeides med ved Norske Senter for PSC.
Med bakgrunn i den autoimmune komponenten av PSC og sammenhengen med inflammatorisk tarmsykdom er det av spesiell interesse å lære teknikker brukt for å studere sykdommer av autoimmun karakter som angriper tarm. Professor Richard S. Blumberg sin lab har i de siste tyve årene vært ledende når det gjelder slimhinneimmunologi samt immunologiske mekanismer med relevans for mage- og tarmsykdommer. I tillegg har dette laboratoriet de siste årene også fokusert på hvordan man kan forstå genetiske funn i en funksjonell kontekst. Det har vært hensiktsmessig at arbeidet under utenlandsoppholdet har blitt knyttet opp mot eksisterende prosjekter i laboratoriet. Arbeidet under forskningsoppholdet har konsentrert seg mekanismer for regulering av aktivering av NKT-celler ved presentasjon av lipid antigener. Siden disse cellene er spesielt hyppige i leveren og har immunregulatoriske funksjoner er det sannsynlig at de har betydning også for PSC. Prosjektet har involvert flere forskjellige dyremodeller, som har gjort at vi kan svare på spørsmål rundt apolipoproteiners og sphingolipiders betydning for utviklingen og aktiveringen av NKT-celler. Disse resultatene vil danne grunnlaget for to vitenskapelige artikler.
Forskningsoppholdet har blitt utvidet utover det som har vært finansiert av utenlandsstipendet fra Helse-Sør øst til et totalopphold på nesten to år. Dette har ført til at det har blitt etablert et tett samarbeid med Prof. Blumberg sin gruppe, noe som vil videreføres i flere planlagte prosjekter med fokus på gallegangsinflammasjon. Disse studiene kan potensielt ha viktige translasjonsgevinster, og et av prosjektet har allerede fått støtte til en stipendiat fra Helse Sør-Øst.
Primær skleroserende cholangitt (PSC) er en kronisk gallegangssykdom som er karakterisert av betennelse og innsnevringer i gallegangene. Det finnes per i dag ingen medikamentell behandling med påvist effekt på sykdomsforløpet.PSC pasientene har i tillegg til leversykdommen en økt forekomst av andre autoimmune manifestasjoner og opptil 80% av pasientene har samtidig inflammatorisk tarmsykdom. Det er derfor av betydelig interesse å øke kunnskap om sammenhengen med autoimmunitet og inflammatorisk tarmsykdom.
Det aktuelle stipendet er for et utlandsopphold for post.doc. Espen Melum ved Brigham and Women’s Hospital / Harvard Medical School i Boston, USA. Espen Melum disputerte i mai 2010 på et arbeid som omhandlet den genetiske sårbarheten for PSC. Formålet med det aktuelle prosjektet er nå å tilegne kunnskap og metoder som gjør at vi kan undersøke de funksjonelle konsekvensene av genetiske mutasjoner videre. I tillegg til dette, kan teknikkene brukes i funksjonelle studier som kan kaste lys over ytterligere patogenetiske mekanismer i PSC som ikke lar seg avsløre ved bruk av genetiske studier.
Gitt den autoimmune komponenten og sammenhengen med inflammatorisk tarmsykdom er det av spesiell interesse å lære teknikker brukt for å studere sykdommer av autoimmun karakter som angriper gastrointestinaltraktus. Professor Richard S. Blumberg sin lab har i de siste tyve årene vært ledende når det gjelder slimhinneimmunologi samt immunologiske mekanismer med relevans for gastroenterologi. I tillegg har dette laboratoriet de siste årene også fokusert på hvordan man kan forstå genetiske funn i en funksjonell kontekst. Det har derfor vært hensiktsmessig at arbeidet under utenlandsoppholdet har blitt knyttet opp mot eksisterende prosjekter i laboratoriet i stedet for oppstart av et nytt PSC forskningsprogram. Begrunnelsen for dette valget er at dette vil være mer produktivt for å lære teknikker som kan brukes til å studere autoimmune mekanismer i gastrointestinal traktus samtidig som viktige resultater av relevans for inflammatorisk tarmsykdom og dermed PSC genereres.
Arbeidet de første 4 månedene av utenlandsoppholdet har konsentrert seg om å lære en rekke nye laboratorieteknikker. I tillegg har arbeid med musemodeller og etablering av en koloni med forsøksdyr vært sentralt. Dette har blitt gjort i tilknytning og forlengelse av pågående prosjekter i laboratoriet. Det ene prosjektet har fokusert på hvordan genetiske mutasjoner kan ha betydning for en alvorlig familiær immunsviktsykdom. Det har blitt utført en grundig funksjonell karakterisering av en aktuell mutasjon, og det vil pågå videre genetisk og funksjonell karakterisering av familien. Når disse resultatene foreligger vil arbeidet sammenfattes og publiseres. Det andre prosjektet det har blitt jobbet med har fokusert på regulatoriske mekanismer som er relevante for aktivering av Natural Killer T-celler (NKT-celler) ved presentasjon av lipid antigener. Dette prosjektet inkluderer både modeller i celle-kultur samt to forskjellige musemodeller, basert på de nåværende resultater er det realistisk at dette prosjekter fullføres høsten 2011 med påfølgende publisering av resultater tidlig 2012.
Hovedmålet med prosjektet som helhet er å lære nye teknikker for så etablere dem i forskningsgruppen på Rikshospitalet. Disse teknikkene vil så appliseres på PSC relaterte problemstillinger.
eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT
Alle henvendelser rettes til eRapport