Cellular and molecular mechanisms in metabolic bone disease
Prosjekt
- Prosjektnummer
- 2010065
- Ansvarlig person
- Finn P Reinholt
- Institusjon
- Oslo universitetssykehus HF
- Prosjektkategori
- Doktorgradsstipend
- Helsekategori
- Musculoskeletal
- Forskningsaktivitet
- 2. Aetiology
Rapporter
Beinskjørhet (osteoporose) er en generalisert forstyrrelse i skjelettstoffskiftet som gir økt beintap og/eller redusert beinoppbygning og dermed redusert beinmengde. De molekylære mekanismene som er involvert ved utviklingen av osteoporose er ikke tilstrekkelig kartlagt for at en skal kunne utvikle fullgod behandling og velbegrunnet forebyggelse.
Osteoporose øker risikoen for brudd og hvert år pådrar ca 25 000 nordmenn seg såkalte lavenergibrudd – som lårhalsbrudd, underarmsbrudd og brudd i ryggen forårsaket av fall/slag som hos beinfriske ikke ville medført skade. Norge er på verdenstoppen i slike brudd og Statens institutt for folkehelse har estimert at lårhalsbrudd koster det norske samfunnet ca 1,5 milliarder kroner hvert år. For den enkelte pasient kan et slikt brudd være fatalt; ca 25% av eldre med lårhalsbrudd dør i løpet av det første året etter bruddet og over halvparten av pasienten opplever kroniske smerter og redusert livskvalitet etter slike brudd.
Det er derfor både i den enkelte pasients og samfunnets interesse å kunne forebygge osteoporose, og det er viktig med tidlig diagnostikk av personer med stor risiko for å utvikle osteoporose, effektiv behandling og god oppfølging av behandlingseffekten. Kartlegging av molekylære årsaksmekanismer for osteoporose er nødvendig for utvikling av slike metoder og de molekylære årsaksmekanismene er ennå ikke godt nok kjent.
TRAP (tartrate-resistant acid phosphatase) er et enzym vi har kjent i mer enn 50 år, som blant annet produseres og skilles ut fra beinnedbrytende celler (osteoklaster). En beinspesifikk type av TRAP (TRAP 5b) kan måles i serum og flere studier har vist at mengden TRAP 5b i serum er direkte proporsjonal med osteoklastaktiviteten og har prognostisk og diagnostisk verdi for kartlegging av osteoporose. Imidlertid vet vi fremdeles ikke hvilken rolle TRAP har i beinomsettningen.
Vi har brukt eksperimentelle dyremodeller hvor vi har indusert osteoporose og D-vitaminmangelsykdom hos rotter. I disse modellene har vi så studert omsetningen av TRAP i beinvevet med forskjellige lysmikroskopiske og elektronmikroskopiske metoder. I samarbeide med en ledende forskningsgruppe ved Karoliska Institutet i Stockholm har vi bekreftet nyere funn som viser forekomst av TRAP i osteocytter og vist at enzymet produseres av slike celler. Videre har vi vist at TRAP forekommer i samme substruktur i osteocytten som 2 viktige signalmolekyler for rekruttering og aktivering av osteoklaster. Våre meget interessante funn taler for at TRAP ikke bare har en direkte rolle i beinnedbrytningen gjennom frisetting fra osteoklaster, men også har en rolle som signalmolekyl i koblingen mellom beinnedbrytning og beinoppbygging. Våre resultater underbygger helt nye data fra andre forskningsgrupper som peker på osteocytten som den sentrale cellen i beinomsettningen. Hypotesene underbygges i 2 vitenskapelige artikler: Den ene er nylig publisert i et internasjonalt vitenskapelig tidsskrift, den andre er klar for innsendelse. Disse artiklene danner de avsluttende arbeidene i lege Lene B. Solbergs doktorgrad som ble levert inn til vurdering ved Det medisinske fakultet, Universitetet i Oslo i november 2013.
Prosjektet er et grunnforskningsprosjekt med målsettingen økt forståelse for grunnleggende mekanismer i beinomsetningen. Slik kunnskap er av avgjørende betydning for å forstå årsaksmekanismene som er involvert ved utvikling av beinskjørhet. Resultatene fra prosjektet har foreløpig ingen direkte konsekvenser for helsetjenesten, men de har bidratt til at fokus for videre forskning dreies fra forhold omkring beinnedbrytende osteoklaster til beinvevets vanligste celle osteocytten. Således taler våre data for at osteocytten er helt sentral i reguleringen av beinomsetningen og derfor vil denne cellen være nøkkelen til å forstå mekanismene ved utvikling av beinskjørhet. En slik forståelse er en nødvendig basis for mer målrettet behandling og i det lengre perspektivet forebyggelse av beinskjørhet.
Beinskjørhet (osteoporose) er en generalisert forstyrrelse i skjelettstoffskiftet som gir økt beintap og/eller redusert beinoppbygning og dermed redusert beinmengde. De molekylære mekanismene som er involvert ved utviklingen av osteoporose er ikke tilstrekkelig kartlagt for at en skal kunne utvikle fullgod behandling og velbegrunnet forebyggelse.Osteoporose øker risikoen for brudd og hvert år pådrar ca 25 000 nordmenn seg såkalte lavenergibrudd – som lårhalsbrudd, underarmsbrudd og brudd i ryggen forårsaket av fall/slag som hos beinfriske ikke ville medført skade. Norge er på verdenstoppen i slike brudd og Statens institutt for folkehelse har estimert at lårhalsbrudd koster det norske samfunnet ca 1,5 milliarder kroner hver år. For den enkelte pasient kan et slikt brudd være fatalt; ca 25% av eldre med lårhalsbrudd dør i løpet av det første året etter bruddet og over halvparten av pasienten opplever kroniske smerter og redusert livskvalitet etter slike brudd.
Det er derfor både i den enkelte pasients og samfunnets interesse å kunne forebygge osteoporose, og det er viktig med tidlig diagnostikk av personer med stor risiko for å utvikle osteoporose, effektiv behandling og god oppfølging av behandlingseffekten. Kartlegging av molekylære årsaksmekanismer for osteoporose er nødvendig for utvikling av slike metoder og de molekylære årsaksmekanismene er ennå ikke godt nok kjent.
TRAP (tartrate-resistant acid phosphatase) er et enzym vi har kjent i mer enn 50 år, som blant annet produseres og skilles ut fra beinnedbrytende celler (osteoklaster). En beinspesifikk type av TRAP (TRAP 5b) kan måles i serum og flere studier har vist at mengden TRAP 5b i serum er direkte proporsjonal med osteoklastaktiviteten og har prognostisk og diagnostisk verdi for kartlegging av osteoporose. Imidlertid vet vi fremdeles ikke hvilken rolle TRAP har i beinnedbrytning/beinoppbygging.
Vi har brukt eksperimentelle dyremodeller hvor vi har indusert osteoporose og D-vitaminmangelsykdom hos rotter. I disse modellene har vi så studert omsetningen av TRAP i beinvevet med forskjellige lysmikroskopiske og elektronmikroskopiske metoder. Vi har gjort nye funn av TRAPs produksjon og lokalisasjon i beinvev som taler for at enzymet både virker direkte nedbrytende på beinvev samtidig som det kan være et signalmolekyl i koblingen mellom beinnedbrytning og beinoppbygging. Hypotesene underbygges i 2 vitenskapelige artikler som nå er under utarbeidelse. Disse artiklene vil være de avsluttende arbeidene i doktorgraden til Lene B. Solberg.
Beinskjørhet (osteoporose) er en generalisert forstyrrelse i skjelettstoffskiftet som gir økt beintap og/eller redusert beinoppbygning og dermed redusert beinmengde. De molekylære mekanismene som er involvert ved utviklingen av osteoporose er ikke tilstrekkelig kartlagt for at en skal kunne utvikle fullgod behandling og velbegrunnet forebyggelse.Osteoporose øker risikoen for brudd og hvert år pådrar ca 25 000 nordmenn seg såkalte lavenergibrudd – som lårhalsbrudd, underarmsbrudd og brudd i ryggen forårsaket av fall/slag som hos beinfriske ikke ville medført skade. Norge er på verdenstoppen i slike brudd og Statens institutt for folkehelse har estimert at lårhalsbrudd koster det norske samfunnet ca 1,5 milliarder kroner hver år. For den enkelte pasient kan et slikt brudd være fatalt; ca 25% av eldre med lårhalsbrudd dør i løpet av det første året etter bruddet og over halvparten av pasienten opplever kroniske smerter og redusert livskvalitet etter slike brudd.
Det er derfor både i den enkelte pasients og samfunnets interesse å kunne forebygge osteoporose, og det er viktig med tidlig diagnostikk av personer med stor risiko for å utvikle osteoporose, effektiv behandling og god oppfølging av behandlingseffekten. Kartlegging av molekylære årsaksmekanismer for osteoporose er nødvendig for utvikling av slike metoder og de molekylære årsaksmekanismene er ennå ikke godt nok kjent.
TRAP (tartrate-resistant acid phosphatase) er et enzym vi har kjent i mer enn 50 år, som blant annet produseres og skilles ut fra beinnedbrytende celler (osteoklaster). En beinspesifikk type av TRAP (TRAP 5b) kan måles i serum og flere studier har vist at mengden TRAP 5b i serum er direkte proporsjonal med osteoklastaktiviteten og har prognostisk og diagnostisk verdi for kartlegging av osteoporose. Imidlertid vet vi fremdeles ikke hvilken rolle TRAP har i beinnedbrytning/beinoppbygging.
Vi har brukt eksperimentelle dyremodeller hvor vi har indusert osteoporose og D-vitaminmangelsykdom hos rotter. I disse modellene har vi så studert omsetningen av TRAP i beinvevet med forskjellige lysmikroskopiske og elektronmikroskopiske metoder. Vi har gjort nye funn av TRAPs produksjon og lokalisasjon i beinvev som taler for at enzymet både virker direkte nedbrytende på beinvev samtidig som det kan være et signalmolekyl i koblingen mellom beinnedbrytning og beinoppbygging. Funnene er sammenfattet i en vitenskapelig artikkel som er klar for innsendelse til internasjonalt tidsskrift.
Beinskjørhet (osteoporose) er en generalisert forstyrrelse i skjelettstoffskiftet som gir økt beintap og/eller redusert beinoppbygning og dermed redusert beinmengde. De molekylære mekanismene som er involvert ved utviklingen av osteoporose er ikke tilstrekkelig kartlagt for at en skal kunne utvikle fullgod behandling og velbegrunnet forebyggelse.Osteoporose øker risikoen for brudd og hvert år pådrar ca 25 000 nordmenn seg det vi kaller lavenergibrudd – som lårhalsbrudd, underarmsbrudd og kompresjonsbrudd i ryggen forårsaket av et minimalt traume. Norge er på verdenstoppen i slike brudd og Statens institutt for folkehelse har estimert at lårhalsbrudd koster det norske samfunnet ca 1,5 milliarder kroner hver år. For den enkelte pasient kan et slikt brudd være fatalt; ca 25% av eldre med lårhalsbrudd dør i løpet av det første året etter bruddet og over halvparten av pasienten opplever kroniske smerter og redusert livskvalitet etter slike brudd.
Det er derfor både i den enkelte pasients og samfunnets interesse å kunne forebygge osteoporose, og det er viktig med tidlig diagnostikk av personer med stor risiko for å utvikle osteoporose, effektiv behandling og god oppfølging av behandlingseffekten. Kartlegging av molekylære årsaksmekanismer for osteoporose er nødvendig for utvikling av slike metoder og de molekylære årsaksmekanismene er ennå ikke godt nok kjent.
TRAP (tartrate-resistant acid phosphatase) er et enzym vi har kjent i mer enn 50 år, som blant annet produseres og skilles ut fra beinnedbrytende celler (osteoklaster). En beinspesifikk type av TRAP (TRAP 5b) kan måles i serum og flere studier har vist at mengden TRAP 5b i serum er direkte proposjonal med osteoclastaktiviteten og har prognostisk og diagnostisk verdi for kartlegging av osteoporose. Imidlertid vet vi fremdeles ikke hvilken rolle TRAP har i beinnedbrytning/beinoppbygging.
For å bidra til kartlegging av cellulære og molekylære årsaksmekanismer til beinnedbrytning og oppbygging har vi brukt eksperimentelle dyremodeller hvor vi har indusert osteoporose og D-vitaminmangelsykdom hos rotter. I disse modellene har vi så studert omsetningen av TRAP i beinvevet med forskjellige lysmikroskopiske og elektronmikroskopiske metoder. Vi har gjort funn av TRAPs lokalisasjon i beinvev som gjør at det er mulig å tenke seg at enzymet både virker direkte nedbrytende på beinvev samtidig som det kan være et signalmolekyl i koblingen mellom beinnedbrytning og beinoppbygging.
Vitenskapelige artikler
Melhus Gunhild, Brorson S H, Baekkevold E S, Andersson G, Jemtland R, Olstad O K, Reinholt F P
Gene expression and distribution of key bone turnover markers in the callus of estrogen-deficient, vitamin D-depleted rats.
Calcif Tissue Int 2010 Jul;87(1):77-89. Epub 2010 mai 22
PMID: 20495792
Doktorgrader
Gunhild Melhus
Molecular studies on bone with focus on fracture healing in experimental osteoporosis
- Disputert:
- mai 2010
- Hovedveileder:
- Finn P Reinholt
Deltagere
- Lene Bergendal Solberg Doktorgradsstipendiat
- Finn P Reinholt Prosjektleder
eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT
Alle henvendelser rettes til eRapport