Differentiation and tissue homing of natural killer cell subsets
Prosjekt
- Prosjektnummer
- 2011143
- Ansvarlig person
- John Torgils Vaage
- Institusjon
- Oslo universitetssykehus HF
- Prosjektkategori
- Postdoktorstipend
- Helsekategori
- Inflammatory and Immune System
- Forskningsaktivitet
- 1. Underpinning
Rapporter
Naturlige drepeceller (Natural Killer eller NK-celler) er viktige aktører i kroppens naturlige immunrespons mot infeksjoner, fremmede (transplanterte) celler og vev, samt mot utvikling av kreft. NK-celler er mer heterogene enn tidligere antatt, og dette prosjektet har fokusert på spesialiserte undergrupper av NK-celler, hvordan disse utvikles og vandrer ut i vevene. Vi har videre studert deres uttrykk av gjenkjenningsmolekyler (reseptorer) og hvilke ligander disse binder til på sine målceller. Vi har også undersøkt regulering av funksjonelle responser bl.a. celledrap og cytokinfrigjøriong, samt cellevandring ut i forskjellige vev, bl.a. vha et via varierende uttrykk av adhesjons- og kjemokinreseptorer.
Prosjektets hovedresultater:
Hovedmål 1: Utvikling og differensiering av undergrupper av NK-celler.
Vi har gjort en omfattende karakterisering av en helt ny undergruppe av NK-celler som resulterte i en sentral publikasjon i 2012 (Inngjerdingen et.al, J.Immunol.). Disse cellene er kortlivete, aktiverte, fullt differensierte celler som er særdeles effektive cytokinprodusenter (interferon-gamma) og drapsceller, og er spesielt anriket i tarm, lever og blod. Dette er et arbeid som har pågått over flere år (inngår også i sluttrapporten for prosjekt 2009104). For å kartlegge om enkelte av NK-undergruppene kun er et forstadier til de andre undergruppene, isolerte vi de enkelte undergruppene og deretter injiserte dem inn i hver sine bestrålte dyr (”adaptiv transfer”). Grunnet redusert tilgang på en essensiell rottestamme som ble lagt ned fra leverandør har vi kun preliminære data på dette, men pågående ny avl gjør oss i stand til å fullføre dette i løpet av kort tid. Utvikling av de enkelte undergruppene av NK-celler er også under uttesting in vitro ved å stimulere sorterte celler med cytokiner og/eller dyrke de sammen med ”støtteceller” (stromaceller) som naturlig finnes i benmargen, hovedsenteret for NK-celleutvikling. Vi ser en endring i NK-cellenes fenotype, men har ennå ikke klart å slå fast om noen undergrupper kan kalles forstadier til andre. Videre studier pågår.
Vi har fulgt utviklingen av NK-celler fra milt og tarm på flere tidspunkt fra fødsel til voksent individ. Aktiverende NKR-P1 reseptorer er av de tidligste reseptorene som kommer på NK-cellene, og tilstedeværelsen av inhiberende NKR-P1-reseptorer øker med alderen – særlig i tarm. Våre data viser at det er forskjeller på NK-celler i forskjellige vev. Dette kan skyldes både ulike modningsstadier og lokale faktorer i vevet, som for eksempel cytokiner. Vi ser at hemmende NKR-P1-reseptorer blir uttrykt i større grad ved når det er betennelsesfremmende cytokiner tilstede. Disse datene er samlet i et nesten fullført manuskript som sendes inn til publikasjon i svært nær fremtid.
For å kunne studere de enkelte NK-cellenes drapsfunksjon trengs antistoffer rettet mot CD107a, et protein som spesifikt finnes inne i vesikler som transporterer drapsmaskineriet av enzymer og poredannende proteiner til overflaten av NK-cellen (degranulering). Vi har i dette prosjektet utviklet et monoklonalt antistoff mot rotte CD107a som nå er uttestet og klart til bruk. Dette blir et svært viktig vertøy for oss i den videre kartleggingen av NK-cellenes funksjonelle kompetanse underveis i utviklingen, og også videre i studier av NK-cellers rolle i sykdomsmodellene våre .
Hovedmål 2. Identifisere ”homing”-faktorer for NK-undergrupper til forskjellige vev
Kjemokinreseptorer, adhesjonsmolekyler og cytokinreseptorer er avgjørende for NK-cellenes vandring og tilknytning til enkelte vev, og vi har påvist forskjeller mellom NK-undergruppene for blant annet kjemokinreseptorene CCR5, CCR7, CCR9, CXCR6 og CX3CR1. Det har imidlertid vært vanskelig å påvise funksjonelle forskjeller mellom NK-undergruppene pga dårlig respons i rottecellene til kommersielle kjemokiner, og vi har vært nødt til å avvente denne delen av prosjektet.
Dyremodeller er et uvurderlig redskap for å studere immunforsvaret, både for å studere immunforsvarets responser ved sykdom og for å kartlegge nytten av immunterapeutisk behandling av sykdom som for eksempel kreft. Vi jobber blant annet med en rottemodell for akutt lymfatisk leukemi og for ”Graft versus Host” sykdom (GvHD). For å kunne trekke paralleller mellom dyremodeller og mennesket må vi ha så god oversikt som mulig over likheter og forskjeller i måten immunforsvaret fungerer, responderer og er bygd opp på. Våre resultater har ingen direkte betydning for helsetjenesten, men gir viktig kunnskap og redskaper for å kunne utvikle metoder for immunterapi og nye reagenser for bekjempelse av sykdom.
Deltagere
- Marit Inngjerdingen Postdoktorstipendiat
- Lise Kveberg Postdoktorstipendiat
eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT
Alle henvendelser rettes til eRapport