High-resolution, high-throughput nuclear analysis as a prognostic marker in prostate cancer
Prosjekt
- Prosjektnummer
- 2013133
- Ansvarlig person
- Håvard Emil Danielsen
- Institusjon
- Oslo universitetssykehus HF
- Prosjektkategori
- Doktorgradsstipend
- Helsekategori
- Cancer
- Forskningsaktivitet
- 4. Detection and Diagnosis, 7. Disease Management
Rapporter
En av de største utfordringene ved behandling av prostatakreft er at ulike områder av svulstene har ulike egenskaper. Dette kalles heterogenitet og kan enkelt påvises ved å studere tumorvevets oppbygning eller morfologi. Gleasongradering, hvor patologene vurderer morfologien i alle tumorprøvene og tar hensyn til at svulstens heterogenitet, er i dag den beste metoden for å avgjøre hvor aggressiv kreftsykdommen er. Selv om det også er vist omfattende heterogenitet på molekylært nivå, er det sjeldent at studier av prognostiske markører tar hensyn til heterogeniteten, og de fleste studier analyserer kun en prøve fra hver pasient. I våre analyser av prognostiske markører har vi analysert flere prøver fra hver pasient og vektlagt to markører som er forbundet med genominstabilitet, som er en av prosessene som ligger bak tumorheterogenitet. DNA ploidi er en objektiv, automatisk og reproduserbar metode for å måle DNA-innholdet i kreftcellekjerner, mens PTEN (fosfatase- og tensin-homolog) er en tumorsuppressor. Unormalt DNA innhold og tap av PTEN uttrykk er forbundet med genom instabilitet.
I den første studien var målet å finne hvor mye heterogenitet man kan forvente i prostatakreft, og hvordan heterogeniteten påvirker den prognostiske verdien av biomarkører. Vi analyserte alt tilgjengelig tumormateriale fra operasjonspreparater fra 304 pasienter (4469 prøver) operert ved Radiumhospitalet og alle biopsiprøver fra 102 pasienter (408 prøver) under aktiv overvåkning ved Sykehuset i Vestfold. Vi observerte høyere grad av heterogenitet for de tre undersøkte markørene sammenlignet med tidligere studier. I operasjonspreparatene var uttrykket av PTEN og DNA ploidi status heterogent for de fleste svulstene, mens alle svulstene hadde områder med ulike graderinger av Gleason. Ved å studere Gleasongradering og DNA ploidi i alle tilgjengelige biopsier viste vi også at analyser av en enkelt biopsi fra pasienter under aktiv overvåkning vil kunne gi feil prognose hos hver femte pasient. Til slutt sammenlignet vi hvordan DNA ploidi predikerte tilbakefall av sykdom om vi brukte en tilfeldig valgt prøve eller om vi brukte den mest avvikende DNA ploidi statusen etter analyser av flere prøver fra hver pasient. Bare i den siste analysen hadde DNA ploidi prognostisk verdi og vi kunne konkludere med at den prognostiske verdien av en markør kan forbedres ved å analysere flere prøver fra hver tumor. Artikkelen er publisert i British Journal of Cancer: ‘Tumour heterogeneity poses a significant challenge to cancer biomarker research’.
I den andre studien har vi undersøkt den prognostiske verdien av PTEN i operasjonspreparater fra 253 pasienter. Vi analyserte tre prøver fra hver pasient, og også i denne studien viser vi at analyser av flere prøver forbedret den prognostiske verdien av biomarkøren. Dette gjelder særlig for pasientgruppen med svulster med Gleason skår 7, hvor uttrykk av PTEN var viktigere enn den patologiske vurderingen for å skille pasienter med god og dårlig prognose. Studien er sendt in: “The prognostic role of DNA ploidy and PTEN status in prostate cancer in the context of tumor heterogeneity“.
I den siste studien så vi på den prognostiske verdien av PTEN og DNA ploidi i nålebiopsier fra pasienter inkludert i aktiv overvåkning. Vi studerte disse markørene i 2000 tilgjengelig biopsiprøver fra 328 pasienter. Vi har vist at pasienter med unormal mengde DNA eller tapt uttrykk av PTEN har nesten to ganger høyere risiko for å utvikle en aggressiv kreftsykdom og begge markørene kan derfor vurderes som nyttige markører ved aktiv overvåkning av pasienter med prostatakreft. Studien blir publisert i løpet av året: “Heterogeneity of PTEN and DNA ploidy status in men with prostate cancer on active surveillance: Implications for cancer risk stratification and biomarker sampling“.
De tre artiklene er en del av doktorgradsavhandlingen “The translational impact of tumor heterogeneity in prostate cancer” til Karolina Cyll som leveres til UiO denne våren.
Resultatene fra våre studier vil kunne lede til innovasjon knyttet til diagnose og vil kunne ha stor betydning for pasienter med prostatakreft som befinner seg tidlig i sykdomsforløpet. PSA-testing har ført til at de fleste nylig diagnostiserte pasientene befinner seg i denne gruppen. De fleste av disse pasientene vil ikke oppleve merkbare symptomer i løpet av sin levetid, da prostatakreft som oftest utvikler seg sakte. Disse pasientene er spesielt utsatt for overbehandling som fører til unødvendige plager, som impotens og inkontinens, som igjen fører til redusert livskvalitet. De fleste av dem er i dag plassert under aktiv overvåkning hvor kreften ikke behandles med det samme, men pasienten følges nøye for at tegn til utvikling av sykdommen skal oppdages så tidlig som mulig. Noen av pasientene som følges ved aktiv overvåkning vil utvikle en aggressiv kreftsykdom som kan føre til spredning og livstruende tilstander. Ved tegn til progresjon vil derfor disse pasientene trenge umiddelbar kurativ behandling som for eksempel operasjon eller strålebehandling for å redde liv.
Aktiv overvåkning gjør det mulig å unngå behandling av de fleste pasientene i minst fem år, noe som vil redusere utgiftene for helsetjenesten. Da denne behandlingsstrategien er ny, gjenstår det mye forskning før en kan lage entydige kriterier for inklusjon eller overføring til aktiv behandling. Mangelen på god prognostisk informasjon er en av de største utfordringene ved dagens overvåkningsprogram og vanskeliggjør et personlig tilpasset behandlingsløp. De tradisjonelle markørene er ikke tilstrekkelige til å identifisere de mennene som vil oppleve tidlig sykdomsutvikling, da kreftsvulster med lik gradering, stadium og PSA-nivå fra pasienter viser seg å ha ulike forløp.
I dag er det bare pasienter med svulster med Gleason skår 6 som anbefales aktiv overvåkning. Vi har vist at pasienter med Gleason skår 7 og positivt uttrykk av PTEN også kan dra nytte av denne behandlingsstrategien. Vi har også vist at pasienter med unormal mengde DNA eller tapt uttrykk av PTEN har nesten to ganger høyere risiko for å utvikle en aggressiv kreftsykdom under oppfølgning. Begge markørene kan enkelt analyseres i vevsprøvene fra nålebiopsier.
Våre studier har vist omfattende heterogenitet i prostatakreft og også at analyser av flere prøver fra hver pasient kan ta høyde for denne heterogeniteten i biomarkørstudier. Dette gjelder både operasjonspreparater og biopsier, og trolig alle biomarkører for prostatakreft. I klinikken vil konsekvensene av økt antall analyser være forbundet med økte utgifter og lang svartid da vi har for få patologer. Dette er en av utfordringene som DoMore! prosjektet, etablert ved vårt institutt og finansiert av Forskningsrådet, vil prøve å løse. Hovedmålet er å utvikle teknologi som kan identifisere og vurdere ulike prognostiske markører i svulstene, og dermed lette arbeidsmengden til patologene.
En av de største utfordringene ved behandling av prostatakreft er hvordan man mest pålitelig kan vurdere pasientens risiko for å dø av sykdommen. Det er derfor stor interesse for å identifisere biomarkører som kan forbedre den nåværende risikovurderingen som gjøres i klinikken.Prostatakreft er den mest vanlige krefttypen hos menn i den vestlige verden. De prognostiske undersøkelser som i dag brukes i klinikken er mangelfulle når det gjelder å identifisere pasienter som vil ha nytte av kurativ behandling. Det er identifisert mange kandidater til molekylære prognostiske markører i prostatakreft, men ingen av de er per i dag implementert i klinikken.
Prostatasvulster innehar ofte stor og sammensatt genetisk variasjon. Biomarkører som finnes i én del av svulsten foreligger ikke nødvendigvis i andre deler av svulsten, det er en stor grad av variasjon - heterogenitet. En drivende faktor for heterogenitet innad i en svulst er genominstabilitet. En av mekanismene som kan gi genominstabilitet er forkorting av telomerene, spesialiserte strukturer på enden av hvert kromosom. Telomerene forkortes ved hver celledeling og er med på å bestemme hvor mange ganger en celle kan dele seg. For at en celle skal kunne fortsette og dele seg må den reaktivere et enzym kalt telomerase som bidrar til å motvirke forkortingen av telomerene. Telomerase enzymet består av to komponenter, telomerase revers transkriptase (TERT) proteinet og telomerase RNA templat komponenten (TERC). De fleste kreftceller har aktivert telomerase slik at de kan opprettholde telomerene sine, og dermed fortsette og dele seg.
Vi har utført en systematisk studie hvor vi har evaluert genominstabilitet og reaktivering av telomerase i prostatakreft i en studie på 253 pasienter. For å undersøke hvorvidt telomerase var reaktivert i kreftsvulster hos disse pasientene målte vi mRNA nivå av både TERC og TERT ved bruk av NanoString analyser. I tillegg undersøkte vi TERT proteinuttrykk ved immunhistokjemi (IHC) i tre forskjellige vevsprøver fra hver pasient for å studere heterogeniteten i disse svulstene. DNA ploidi og nukleotyping ble brukt som markører på genominstabilitet. DNA-ploidi tilbyr en objektiv, automatisk og reproduserbar måling av DNA-innhold i kreftcellekjerner. Endringer i DNA-innhold og organisering avslører kromosomale avvik og genominstabilitet. Vår funn viser at pasienter med kreftsvulster som var positive for telomerase hadde dobbelt så høy risiko for tilbakefall sammenlignet med pasienter hvor kreftsvulstene var negative for telomerase, uavhenigig av andre kliniske parametere. I tillegg har vi vist at uttrykket av TERT proteinet var heterogent, kun 30% av pasientene som hadde positivt telomerase uttrykk hadde dette i alle tre vevsprøvene som ble undersøkt. Positivt TERT uttrykk i alle de undersøkte vevsprøvene korrelerte med det mest aggressive sykdomsforløpet.
Fordi prostatasvulstene er såpass komplekst sammensatt, er det lite trolig at en enkelt biomarkør vil kunne gi nok utfyllende prognostisk informasjon, men at en kombinasjon av biomarkører kan være klinisk nyttig. Reaktivering av telomerase i celler som også viser genominstabilitet kan muliggjøre overlevelse av disse kreftcellene som er kritisk for at kreftsvulsten skal kunne vokse videre. På bakgrunn av dette undersøkte vi kombinasjonen av økt telomerase aktivitet og DNA ploidi og Nukleotyping.
Kombinasjonen av disse markørene ga mer prognostisk informasjon enn hver av markørene alene, og kan dermed vise seg å ha nytte ved vurdering av hvilke pasienter som har mer aggressiv sykdom og som derfor trenger kurativ behandling.
Resultatene fra studien vil bli publisert i andre kvartal i 2018.
En av de største utfordringene for klinikere som behandler pasienter med prostatakreft, er å forutsi videre forløp av sykdommen. Det er derfor økende interesse for å identifisere biomarkører som kan benyttes sammen med patologisk og klinisk informasjon til å forbedre risikovurdering og bistå klinikere med å gi riktig tilpasset pasientbehandling.Det trengs flere genomiske endringer for å gjøre en normal celle ondartet. Endringene kan være alt fra små numeriske til store strukturelle endringer, og er ofte forbudet med en underliggende genominstabilitet i cellene. Akkumulering av genominstabilitet kan føre til endringer som kan gi økt cellevekst og økt evne til spredning, og kan derfor være avgjørende for aggressiviteten til en svulst og dermed utfallet av sykdommen. Telomerer er foreslått å være en drivkraft i progresjonen av genominstabilitet.
Telomerer er spesialiserte strukturer (lange nukleotid repetisjoner), lokalisert på endene av kromosomer og er essensielle for kromosomstabilitet. Siden telomerer forkortes ved hver celledeling, er strukturen avgjørende for hvor mange ganger en celle kan dele seg og dermed begrensende for en celles alder. Tap av telomerer resulterer i akkumulering av DNA skade og stopp av cellevekst. For at cellen igjen skal kunne dele seg må telomerene stabiliseres ved aktivering av enzymet telomerase.
Telomerase består av to hovedkomponenter: telomerase reverse transcriptase (TERT) og telomerase RNA templat komponent (TERC). Mens dysfunksjon av telomerer er en drivkraft tidlig i utviklingen av genominstabilitet og kreft, er det vist at aktivering av telomerase og dermed gjenvinning ev telomerfunksjon er essensiell for full malign progresjon, da aktivering av telomerase i genetisk instabile celler kan beskytte mot ytterligere skade og dermed øke celleoverlevelse.
Siden reaktivering av telomerase kan være nødvendig for utvikling av prostatakreft, har vi studert sammenhengen mellom genominstabilitet og telomerasereaktivering i svulster fra 256 pasienter med prostatakreft. Aktivering av telomerase ble kvantifisert ved å se på uttrykk av TERT ved immunhistokjemi og mRNA uttrykk av både TERT og TERC, mens genominstabilitet ble analysert ved DNA ploidianalyser. Siden vi tidligere har vist at DNA ploidistatusen til prostatakreft bør avgjøres ved analyser av flere deler av svulsten (innsendt manuskript), ble blokken som indikerte den verste DNA ploidiprognosen for pasienten benyttet til TERC og TERT analyser.
Vi fant at telomerase-status bidro ytterligere til å dele pasienter med diploide svulster i korrekte prognosegrupper, mens pasienter med ikke-diploide svulster hadde dårlig prognose uavhengig av telomerase-status. Pasienter med diploide svulster som også var telomerase positive og pasienter med ikke-diploide svulster hadde fem ganger så høy risiko for tilbakefall, sammenliknet med pasienter med telomerase negative og diploide svulster.
Genominstabilitet ved DNA ploidianalyser og telomerase-status kan være en lovende biomarkør for pasienter med prostatakreft. Våre funn underbygger tidligere studier som viser at aktivering av telomerase i allerede instabile celler, kan beskytte celler fra ytterligere skade og dermed øke celleoverlevelse. Vi planlegger å publisere funnene andre kvartal 2017.
En av de største utfordringene ved behandling av prostatakreft er at svulstene ofte innehar en sammensatt og variert genetikk. Biomarkører som finnes i én del av svulsten foreligger ikke nødvendigvis i hele. Vårt mål er å estimere omfanget av denne heterogeniteten og hvordan dette påvirker pasientenes diagnose og behandlingsforløp.Prostatakreft kan utvise heterogenitet på flere måter. Den genetiske sammensetningen av kreftsvulstene varierer ofte mellom individer. Noen pasienter vil ikke oppleve symptomer på kreft på mange år, mens andre vil ha behov for umiddlebar behandling. I tillegg observerer vi heterogenitet innad i svulsten, både når svulsten har ett utgangspunkt (foci) og når den har flere.
Vi har utført en systematisk studie av inter- og intraprostatisk heterogenitet hvor vi har evaluert vevshistologi såvel som mengden DNA og uttrykk av proteinet PTEN (fosfatase- og tensin-homolog). Vevsmorfologi ble evaluert med Gleason-gradering, som p.t er den ledende metoden for overlevelsesprognostikk i forskning og klinisk sammenheng. DNA-ploidi, målt ved hjelp av høyoppløselig DNA bildecytometri, tilbyr en objektiv, automatisk og reproduserbar måling av DNA-innhold i kreftcellekjerner. Endringer i DNA-innhold avslører kromosomale avvik og genomisk instabilitet, som antas å være en drivende faktor for heterogenitet innad i svulsten. PTEN er en tumor suppressor som opprettholder genomisk instabilitet, og er ofte fraværende i prostatakreftceller.
Vår studie på alle tilgjengelige prøver fra 40 pasienter har vist høy grad av inter- og intraprostatisk heterogenitet for alle de undersøkte biomarkørene. Gleason-gradering er heterogent for samtlige prøver (100%), PTEN-uttrykk er heterogent i 32 pasienter (80%) og DNA-ploidi i 24 pasienter (60%). Raten av heterogenitet innad i enkeltfoci er lik for alle tre biomarkører og estimeres til 20-25%.
Videre har vi vist at analyser av flere prøver per pasient gir mer eksakte resultater. Dette konkluderes etter sammenlikning av to overlevelsesanalyser av 304 pasienter, inndelt i DNA-ploidi-klassifikasjon. I den første analysen ble DNA-ploidi klassifisert på bakgrunn av én enkelt tilfeldig valgt prøve per pasient. I den andre analysen ble prøven med mest avvikende DNA-mengde brukt, valgt fra flere prøver fra hver pasient. Kun i den andre analysen ga DNA-ploidi prognostisk verdi. I tillegg har vi vist at heterogenitet i DNA-ploidi alene kan fungere som en biomarkør, da pasienter med heterogene svulster har 1,6 ganger høyere risiko for tilbakefall sammenliknet med pasienter med homogene svulster.
Frem til nå har Gleason score vært den beste indikatoren for overlevelse og tilbakefall, til tross for høy grad av heterogenitet i prostatakreft. Dette kan forklares med at patologer rutinemessig evaluerer alle tilgjengelige vevsprøver for hver pasient og observerer forandringer i vevsstruktur som en konsekvens av ulike genetiske hendelser. På denne måten tar Gleason-systemet høyde for heterogenitet. Samtidig fraråder vi å basere analyser på én enkelt prøve per pasient, uavhengig av metode. Vi har påvist at ni prøver er optimalt for å oppnå en pålitelig DNA-ploidiklassifikasjon. Fem prøver er nødvendig for en pålitelig PTEN-analyse.
Som konklusjon vil vi foreslå at enhver studie eller klinisk prosedyre som belager seg på biomarkører i prostatakreft i forkant evalueres for grad av heterogenitet, og at antall prøver som inngår justeres deretter.
Diagnostisering og behandling av prostatakreft kompliseres av at ulike områder i den sammensatte svulsten utviser ulike biologiske trekk. Vårt fokus siste år har vært å undersøke denne heterogeniteten og hvilken rolle den spiller ved biopsianalyser, diagnostikk og pasientens sykdomsforløp.Ulike områder i svulstene kan reagere ulikt på behandling og utvise ulike cellebiologiske trekk. Dette kalles heterogenitet. Diagnoser hos kreftpasienter stilles ofte ved hjelp av nålebiopsier, hvor små mengder vev hentes ut fra svulsten og analyseres. I heterogene svulster er det langt fra sikkert at vevet som analyseres er representativt for hele svulsten. Det er da vanskelig å forutsi hvilken behandling pasienten vil ha behov for. Ved å bedre forstå heterogeniteten vil vi bidra til at diagnose og behandling kan tilpasses den enkelte pasient så tidlig i sykdomsforløpet som mulig.
DNA-ploidianalyse er en veletablert metode som gir verdifull informasjon om DNA-mengden hos enkeltceller i en cellepopulasjon. Dette er en robust markør for genetisk heterogenitet. I prostatakreft har DNA-ploidi-klassifikasjon vist seg å være en god prognostisk markør som står uavhengig av de mer tradisjonelle histologiske klassifikasjonene og staging.
Gitt heterogenitetens påvirkning på målinger og analyser, ønsket vi å finne ut hvilken grad av heterogenitet man kan forvente i et prostatakarsinom. Vi benyttet da prøver fra pasienter i tidlige stadier i sykdomsforløpet med god prognose, samt avanserte tilfeller med dårlig prognose. Fra pasienter i et tidlig stadium av sykdomsforløpet har vi analysert 561 biopsipreparater fra 128 pasienter i Active Surveillance-programmet. Disse pasientene har minst ett preparat som er positivt for kreft og har gjennomgått 1-3 biopsiprøvetakinger over tid, men har ikke blitt operert for prostatakreft. Fra pasientgruppen med lokalavansert sykdom har vi analysert 23 tilfeller med mellom 6 og 47 tumorområder (vevsblokker) per pasient, til sammen 559 tumorområder. I disse pasientene har prostata blitt fjernet i sin helhet, noe som selvsagt gir en mer grundig analyse. Vi fant tumorheterogenitet (vesentlig forskjellige DNA mengder) i 80% av pasientene med lokalavansert sykdom, og i 28% av pasientene i tidlig stadium av sykdomsforløpet. I sistnevnte gruppe må vi regne med at heterogeniteten er betydlig underestimert da kun svært små deler av kreftsvulsten var tilgjengelig for analyse.
For å visualisere svulstens arkitektur og vurdere mulige modeller for ulike cellepopulasjoners sammenvoksing og infiltrasjon, har vi rekonstruert fem av de mest utpreget aggressive tumortypene i en 3D-modell.
Våre resultater viser at heterogenitet i prostatakreft er enda mer utbredt enn tidligere antatt, og disse funnene vil måtte få konsekvenser for hvordan vi designer studier og tolker resultater fra såvel diagnostikk som forskning innen prostata kreft.
Vi undersøker nå om denne store variasjonen i DNA ploidi (mengde DNA) også kommer til uttrykk i kreftcellene med tilsvarende variasjoner i proteinutrykk av noen valgte gener, deriblant p53. Resultatene vil bli ferdigstillet i løpet av 1.kvartal 2015 og publisert.
En forbedret metode for preparering av monolayer til DNA-ploidianalyse har gjort det mulig å analysere svært små vevsprøver fra biopsier. Disse lovende resultatene har gjort det mulig å inkludere DNA-ploidianalyse i protokollen for ’active surveillance’ av prostatakreftpasienter ved Sykehuset i Vestfold (SiV).De siste årene har vi sett en økt bruk av ’active surveillance’ som et individuelt tilpasset program for prostatakreftpasienter som befinner seg tidlig i sykdomsforløpet. De fleste av disse pasientene vil ikke oppleve merkbare symptomer i løpet av sin levetid, da prostatakreft ofte består av svært saktevoksende tumorer og forekommer hos eldre menn. Disse pasientene vil ikke behøve behandling. Overbehandling av disse pasientene fører til unødvendige plager med bivirkninger som impotens og inkontinens som igjen fører til redusert livskvalitet. I kontrast vil man oppleve at kreftsykdommen fører til spredning og livstruende tilstander hos andre pasienter, som behøver umiddlebar kurativ behandling som for eksempel operasjon eller strålebehandling. Kurativ behandling vil derfor i noen tilfeller være høyst nødvendig, mens det i andre tilfeller vil være bedre å ikke behandle.
Den siste gruppen går da inn i et program for aktiv overvåking, hvor man følger pasientene nøye med PSA målinger, rektalundersøkelser og MR for å avdekke om det oppstår mer agressive forandringer i svulsten(e). I dag finnes det imidlertid ingen helt pålitelige metoder for å skille mellom aggressiv og ikke-aggressiv prostatakreft ved biopsi. Tradisjonell analyse er ikke tilstrekkelig, da kreftsvulster med lik gradering, stadium og PSA-nivå fra pasienter med lik demografi viser seg å ha ulike forløp. Derfor er det vanskelig å stille pålitelige prognoser.
Vår hypotese innebærer at endringer i DNA samlet opp over tid fører til instabilitet i den totale DNA-mengden, som igjen har sammenheng med kreftcellenes videre deling og aggressivitet. DNA-ploidianalyse måler DNA-innholdet i kreftcellekjerner og kan brukes til å identifisere pasienter med genetisk unormale tumorer. Analysen utføres på cellekjerner fra en formalin-fiksert og parafininnstøpt prøve fra kreftsvulsten. Denne metoden har blitt brukt med gode resultater på operasjonspreparater i flere år, i retrospektive studier av pasienter som har fått hele eller store deler av prostata fjernet. Når vi nå ønsker å studere biopsier på samme måte har materialmengden vært en utfordring, da standardmetoden ikke er tilpasset det lave antallet celler i en biopsi. Derfor har vi forbedret og raffinert labprosedyren så den er tilpasset biopsier. En pilotstudie ble gjennomført hvor 125 biopsier av de 215 ’active surveillance’- pasientene på SiV ble analysert for DNA-ploiditet. Av de 125 var 20 ikke-diploide, som er assosiert med dårlig prognose og er korrelert med høy Gleason-grad. Med disse resultatene i hende ønsker de ansvarlige klinikere ved SiV å inkludere DNA-ploidianalyse i sin protokoll ved vurdering av videre behandling.
Vitenskapelige artikler
Cyll K, Ersvær E, Vlatkovic L, Pradhan M, Kildal W, Avranden Kjær M, Kleppe A, Hveem TS, Carlsen B, Gill S, Löffeler S, Haug ES, Wæhre H, Sooriakumaran P, Danielsen HE
Tumour heterogeneity poses a significant challenge to cancer biomarker research.
Br J Cancer 2017 Jul 25;117(3):367-375. Epub 2017 jun 15
PMID: 28618431 - Inngår i doktorgradsavhandlingen
Deltagere
- Erik Skaaheim Haug Medveileder
- Håvard Emil Danielsen Hovedveileder
- Karolina Urszula Cyll Doktorgradsstipendiat (finansiert av denne bevilgning)
- Sverre Heim Medveileder
- Håvard Danielsen Hovedveileder
- Karolina Cyll Doktorgradsstipendiat
eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT
Alle henvendelser rettes til eRapport