Development of novel treatment for drug-resistant chronic myeloid leukemia
Prosjekt
- Prosjektnummer
- 2014014
- Ansvarlig person
- Jorrit Enserink
- Institusjon
- Oslo universitetssykehus HF
- Prosjektkategori
- Doktorgradsstipend
- Helsekategori
- Blood, Cancer
- Forskningsaktivitet
- 1. Underpinning, 5. Treatment Developement
Rapporter
CML is a myeloproliferative disease characterized by myeloid cell expansion in the bone marrow and blood. CML accounts for approximately 15% of adult leukemias, and it is estimated that 1 in 572 of all people born today will be diagnosed with CML during their lifetime. CML is driven by the BCR-ABL fusion protein, which is the central therapeutic target for CML. Development of small molecule inhibitors against BCR-ABL such as imatinib (Gleevec/Glivec) have fundamentally improved CML prognosis, turning a fatal disease into a paradigm for molecularly targeted therapy. However, imatinib is not perfect; a substantial fraction of patients has to discontinue imatinib treatment due to insufficient efficacy or adverse effects. A further complication is development of resistance. While many imatinib-resistant CML patients respond to second-line treatments with next-generation BCR-ABL inhibitors, sequential kinase inhibitor therapy carries the risk of selecting for compound mutations in BCR-ABL, generating a protein with increased oncogenic potential that is resistant to nearly all currently known BCR-ABL inhibitors. Thus, despite the revolutionary development in targeted CML therapy during the last decade, at least one third of all CML patients does not have an acceptable outcome. Clearly, these patients need a novel form of CML treatment that is not based on BCR-ABL as the central therapeutic target.
This project aimed to identify potential novel treatments for CML patients who fail standard therapy. We performed high-throughput screens for compounds that induce lethality of BCR-ABL cells, making use of cell lines as well as primary patient material. We discovered several compounds that selectively kill cancer cells. Some of these results have already been reported in a multi-center study. We are currently preparing another manuscript that further explores potential strategies for treatment of drug-resistant leukemia, and a PhD thesis has been submitted to the Medical Faculty of the University of Oslo, which we expect to result in a PhD degree later this year.
This project primarily aimed to identify novel strategies for treatment fo drug-resistant CML. As such, the results from this project mainly serve as starting points for further studies and have no immediate impact on health services. However, we identified several compounds that effectively kill CML cells that are already in clinical use for treatment of other forms of cancer. We envision that these compounds can be repurposed for treatment of drug-resistant CML. These strategies are currently being explored by our collaboration partners at FIMM in Helsinki, Finland. If successful, this study would therefore contribute to identification of novel treatment options for CML patients that have exhausted currently available treatment options.
Nei
Drug resistance is a major problem in cancer treatment, but the underlying molecular mechanisms remain unclear. We have identified multiple genes that are involved drug resistance in CML, and we wish to use this knowledge to develop novel treatment strategies.Kronisk myelogen leukemi (KML) er forårsaket av t(9; 22)(Q34; q11.2) kromosomale translokasjon, noe som innebærer BCR på kromosom 22 og ABL1 tyrosin kinase-genet på kromosom 9. BCR-abl fører til konstitutiv aktivering av Abl-kinase, og fosforylering av prosurvival cellulære signalveier, for eksempel PI3K-Akt, Ras-MAPK, og forskjellige STAT transkripsjonsfaktorer.
KML kan effektivt behandles med tyrosinkinasehemmere som blokkerer aktiviteten av BCR-ABL, som imatinib / Glivec. Behandling av pasienter med imatinib er svært effektivt, og de fleste KML-pasienter har en levetid som er lik som for friske mennesker. Men noen pasienter utvikler resistens mot imatinib, vanligvis på grunn av punktmutasjoner i kinasedomenet av Abl, som blokkerer binding av inhibitoren til ATP lommen i kinasen. De fleste av disse pasientene har nytte av andregenerasjons kinase hemmere som nilotinib og dasatinib. Dessverre gir en bestemt Abl mutasjon, Abl-T315I, resistens mot alle kinase hemmere unntatt ponatinib (Iclusig). Imidlertid har ponatinib off-target effekter som kan resultere i livstruende innsnevring av blodårer og blodpropp. Av den grunn ble markedsføring av ponatinib midlertidig stanset av FDA. Foreløpig er behandling av KML pasienter med ponatinib bare tillatt når ingen andre behandlingsalternativer er tilgjengelige. Det trengs nye medikamenter for å behandle denne lille (men høy risiko) pasientgruppen. Dette prosjektet tar sikte på å identifisere forbindelser som spesifikt retter BCR-ABL-T315I ved å utføre en high-throughput CRISPR/Cas9 genetisk screen, og vi ønsker å avdekke nye molekylære mekanismer som kan føre til resistens. Hittil har vi identifisert flere gener som forårsaker økt resistens mot TKIs. Flere av disse genene har en funksjon i en veldokumentert signaltransduksjonsrute. Vi er nå i ferd med å validere disse dataene.
Resistance to therapy is a common problem in treatment of cancer with targeted therapies. We are in the process of unraveling the mechanisms that lead to therapy resistance, with the ultimate goal of developing treatment that bypasses resistance. We have identified several such resistance mechanisms that we are now studying in more detail.Kronisk myelogen leukemi (KML) er forårsaket av t(9; 22)(Q34; q11.2) kromosomale translokasjon, noe som innebærer BCR på kromosom 22 og ABL1 tyrosin kinase-genet på kromosom 9. BCR-abl fører til konstitutiv aktivering av Abl-kinase, og fosforylering av prosurvival cellulære signalveier, for eksempel PI3K-Akt, Ras-MAPK, og forskjellige STAT transkripsjonsfaktorer. KML kan effektivt behandles med tyrosinkinasehemmere som blokkerer aktiviteten av BCR-ABL, som imatinib / Glivec. Behandling av pasienter med imatinib er svært effektivt, og de fleste KML-pasienter har en levetid som er lik som for friske mennesker. Men noen pasienter utvikler resistens mot imatinib, vanligvis på grunn av punktmutasjoner i kinasedomenet av Abl, som blokkerer binding av inhibitoren til ATP lommen av kinase. De fleste av disse pasienter har nytte av andregenerasjons kinase hemmere som nilotinib og dasatinib. Dessverre, en bestemt Abl mutasjon, Abl-T315I, gir resistens mot alle kinase hemmere unntatt ponatinib (Iclusig). Imidlertid har ponatinib off-target effekter som kan resultere i livstruende innsnevring av blodårer og blodpropp. Det trengs nye medikamenter for å behandle denne pasientgruppen. Vi ønsker vi å avdekke molekylære mekanismer som kan føre til resistens. Hittil har vi identifisert flere gener som forårsaker økt resistens mot TKIs. Flere av disse genene har en funksjon i en veldokumentert signaltransduksjonsrute. Vi er nå i ferd med å validere disse dataene. Vi fokuserer på transkripsjonsfaktorer som er kjent til å være mutert i blodkreft.
- KML er forårsaket av BCR-Abl
- KML behandles effektivt med tyrosinkinasehemmere som blokkerer aktiviteten av BCR-ABL, som imatinib / Glivec
- Noen pasienter utvikler resistens mot tyrosinkinasehemmere
- Målet med dette prosjektet er å avdekke molkylære mekanismer som fører il resistens og å identifisere nye behandlingsmetoder for KMLKronisk myelogen leukemi (KML) er forårsaket av t(9; 22)(Q34; q11.2) kromosomale translokasjon, noe som innebærer BCR på kromosom 22 og ABL1 tyrosin kinase-genet på kromosom 9. BCR-abl fører til konstitutiv aktivering av Abl-kinase, og fosforylering av prosurvival cellulære signalveier, for eksempel PI3K-Akt, Ras-MAPK, og forskjellige STAT transkripsjonsfaktorer.
KML kan effektivt behandles med tyrosinkinasehemmere som blokkerer aktiviteten av BCR-ABL, som imatinib / Glivec. Behandling av pasienter med imatinib er svært effektivt, og de fleste KML-pasienter har en levetid som er lik som for friske mennesker. Men noen pasienter utvikler resistens mot imatinib, vanligvis på grunn av punktmutasjoner i kinasedomenet av Abl, som blokkerer binding av inhibitoren til ATP lommen av kinase. De fleste av disse pasienter har nytte av andregenerasjons kinase hemmere som nilotinib og dasatinib. Dessverre, en bestemt Abl mutasjon, Abl-T315I, gir resistens mot alle kinase hemmere unntatt ponatinib (Iclusig). Imidlertid har ponatinib off-target effekter som kan resultere i livstruende innsnevring av blodårer og blodpropp. Som et resultat, i 2013 markedsføring av ponatinib ble midlertidig stanset av FDA. Foreløpig er behandling av KML pasienter med ponatinib bare tillatt når ingen andre behandlingsalternativer er tilgjengelige. Det trengs nye medikamenter for å behandle denne lille, men høy risiko, pasientgruppe. Dette prosjektet tar sikte på å identifisere forbindelser som spesifikt retter BCR-ABL-T315I ved å utføre high-throughput drug-screens. Dessuten ønsker vi å avdekke molekylære mekanismer som kan føre til resistens. Hittil har vi identifisert flere gener som forårsaker økt resistens mot TKIs. Flere av disse genene har en funksjon i en veldokumentert signaltransduksjonsrute. Vi er nå i ferd med å validere disse dataene.
CML can be effectively treated with tyrosine kinase inhibitors (TKIs) inhibitors. However, some patients develop resistance to TKIs. The Abl-T315I mutation is particularly notorious because it confers resistance to almost all TKIs. This project is aimed at identifying novel drugs that inhibit Abl-T315I.Kronisk myelogen leukemi (KML) er forårsaket av t(9; 22)(Q34; q11.2) kromosomale translokasjon, noe som innebærer BCR på kromosom 22 og ABL1 tyrosin kinase-genet på kromosom 9. BCR-abl fører til konstitutiv aktivering av Abl-kinase, og fosforylering av prosurvival cellulære signalveier, for eksempel PI3K-Akt, Ras-MAPK, og forskjellige STAT transkripsjonsfaktorer.
KML kan effektivt behandles med tyrosinkinasehemmere som blokkerer aktiviteten av BCR-ABL, som imatinib / Glivec. Behandling av pasienter med imatinib er svært effektivt, og de fleste KML-pasienter har en levetid som er lik som for friske mennesker. Men noen pasienter utvikler resistens mot imatinib, vanligvis på grunn av punktmutasjoner i kinasedomenet av Abl, som blokkerer binding av inhibitoren til ATP lommen av kinase. De fleste av disse pasienter har nytte av andregenerasjons kinase hemmere som nilotinib og dasatinib. Dessverre, en bestemt Abl mutasjon, Abl-T315I, gir resistens mot alle kinase hemmere unntatt ponatinib (Iclusig). Imidlertid har ponatinib off-target effekter som kan resultere i livstruende innsnevring av blodårer og blodpropp. Som et resultat, i 2013 markedsføring av ponatinib ble midlertidig stanset av FDA. Foreløpig er behandling av KML pasienter med ponatinib bare tillatt når ingen andre behandlingsalternativer er tilgjengelige. Det trengs nye medikamenter for å behandle denne lille, men høy risiko, pasientgruppe. Dette prosjektet tar sikte på å identifisere forbindelser som spesifikt retter BCR-ABL-T315I ved å utføre high-throughput drug-screens.
Chronic myeloid leukemia is a disease of the bone marrow. While many good drugs for treatment of CML have been developed, some patients do not respond well and require alternative forms of therapy. The goal of this project is to identify drugs that specifically target drug-resistant forms of CML.CML is a myeloproliferative disease characterized by myeloid cell expansion in the bone marrow and blood. CML accounts for approximately 15% of adult leukemias, and it is estimated that 1 in 572 of all people born today will be diagnosed with CML during their lifetime. CML is driven by the BCR-ABL fusion protein, which is the central therapeutic target for CML1. Development of small molecule inhibitors against BCR-ABL such as imatinib have fundamentally improved CML prognosis, turning a fatal disease into a paradigm for molecularly targeted therapy. More specifically, an initial 5-year follow-up of newly diagnosed CML patients treated with imatinib projected an overall survival rate of 89%, and until recently imatinib was the undisputed standard care for patients diagnosed with CML.
However, imatinib is not perfect; by 8 years of follow-up 16% of patients had discontinued treatment due to insufficient efficacy, and another 6% for adverse effects . A further complication is that patients can develop resistance, for example by amplification of the BCR-ABL gene, or through acquired point mutations that block imatinib binding to BCR-ABL. Fortunately, many patients with mutated BCR-ABL respond to second-line treatments with next-generation BCR-ABL inhibitors. However, sequential kinase inhibitor therapy carries the risk of selecting for compound mutations in BCR-ABL, generating a protein with increased oncogenic potential that is resistant to all currently known BCR-ABL inhibitors. In conclusion, a significant number (30-40%) of CML patients does not benefit from targeted therapy based on BCR-ABL inhibitors, leaving little treatment options. Thus, despite the revolutionary development in targeted CML therapy during the last decade, at least one third of all CML patients does not have an acceptable outcome. Clearly, these patients need a novel form of CML treatment that is not based on BCR-ABL as the central therapeutic target.
The goal of this project is to identify compounds that can be developed into a completely new form of treatment for drug-resistant CML patients.
Vitenskapelige artikler
Pietarinen, Eide, Ayuda-Durán, Potdar, Kuusanmäki, Andersson, Mpindi, Pemovska, Kontro, Heckman, Kallioniemi, Wennerberg, Hjorth-Hansen, Druker, Enserink, Tyner, Mustjoki, and Porkka
Differentiation status of primary chronic myeloid leukemia cells affects sensitivity to BCR-ABL1 inhibitors
Oncotarget, 2017 in press
Deltagere
- Carmen Herrera Prosjektdeltaker
- Aram Nikolai Andersen Prosjektdeltaker
- Laure Piechaczyk Postdoktorstipendiat (finansiert av denne bevilgning)
- Jorrit Enserink Prosjektleder
- Joseph Robertson Postdoktorstipendiat (annen finansiering)
- Dagim Shiferaw Tadele Doktorgradsstipendiat (annen finansiering)
eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT
Alle henvendelser rettes til eRapport