Functional Studies of Genetic Susceptibility and Melanoma Risk Genes-
Prosjekt
- Prosjektnummer
- 2014022
- Ansvarlig person
- Vivi Ann Flørenes
- Institusjon
- Oslo universitetssykehus HF
- Prosjektkategori
- Postdoktorstipend
- Helsekategori
- Cancer
- Forskningsaktivitet
- 3. Prevention, 5. Treatment Developement
Rapporter
Gjennom denne finansieringsperioden har vi generert data som oppklarer molekylære mekanismer involvert i DNA-skaderespons indusert av UV stråling i melanocyter fra mennesker med økt melanomrisiko. Vi har vist at vår modell gjenspeiler responsen i pasienter og kan brukes til ekstensive molekylære studier. Videre har vi brukt modellen til å karakterisert flere av nye genere og forklare hvordan de bidrar til denne økte risikoen. Våre resultater viser at disse gener påvirker immunrespons, som er et viktig terapeutisk mål i melanombehandling. Prosjektet har også resultert i utvikling av en forbedret metode for differensiering av melanocyter fra induserte pluripotente stam celler. Disse resultater er sammenskrevet til manuskript som er under innsendelse og forventes publisert i 2017.
Som et viktig bidrag til videreføring av prosjektet er etablering av et sterkt internasjonalt samarbeidsnettverk. Som følge av dette har vi klart å sikre videre finansiering og ekspansjon av prosjektet via EU Horizon2020 Marie Curie ITN. I forbindelse med dette har vi rekruttert 2 stipendiater som er del av MELGEN konsortium (se http://melgen.org/). Prosjektet vil utvikles videre med regional støtte av HSØ og under ledelse av Dr. Ana Slipicevic.
Per idag finnes det ingen helbredende behandling for pasienter med avansert melanom. Av den grunn anses prevensjon og tidlig og nøyaktig diagnostisering fortsatt som de beste strategier for å redusere melanommortalitet og samfunnskostnadene knyttet til sykdommen. For at vi skal utvikle nye og bedre prevensjons-, deteksjons- og behandlingsmetoder er det avgjørende å øke kunnskap om de genetiske faktorer og biologiske mekanismer som bidrar til sykdomsutvikling Kunnskap som er generert i dette prosjektet kan forklare hvilke gener og molekylære mekanismer er assosiert med øket melanomrisiko. Våre resultater bidrar også til å avklare hvordan miljømessige og arvelige faktorer samspiller i melanomutvikling. Med denne informasjonen vil vi være i stand til å utforme bedre prediksjonsmodeller, identifisere personer som er i risikogruppen og gi dem tettere oppfølging og dermed forhåpentligvis forebygge sykdomsutvikling. Dette vil på sikt uten tvil bidra til en mer effektiv behandling av pasienter i helsetjenesten.
Vi har laget 10 stamcellelinjer og tilhørende melanocyter fra pasienter som har hatt melanom. Disse ble brukt til å studere respons til UV lys. Våre observasjoner bekrefter at denne modell kan brukes til å trekke gyldige konklusjoner om tidlige molekylære endringer som kan ha skjedd i disee cellene og som førte til at pasientene utviklet sykdommenMelanom (føflekkreft) som oppstår i melanocyter er den mest aggressive formen for hudkreft og det er registrert en økende forekomst spesielt blant unge mennesker. Ofte spres melanom raskt og per i dag finnes det ingen helbredende behandling for pasienter med langt fremskredet sykdom. Utvikling av forebyggende tiltak og ny og bedre terapi avhenger av økt kunnskap om genetiske faktorer som påvirker risiko og predisposisjon for sykdommen og mekanismene som styrer utvikling og progresjon. Hovedmålet med prosjektet er å utvikle bedre eksperimentelle modeller som kan brukes til å studere disse faktorer. Vi benytter avansert stam celle teknologi til å skape alle cellekomponenter som inngår i huden og sette dem sammen til kunstig hud som kan utsettes for cellulær stress, for eksempel UV-stråling. Dette gjør det mulig å studere alle stadier i sykdomsutviklingen fra normale celler, primære tumorer og metastaser.
I samarbeid med våre internasjonale kolleger har vi frem til nå klart å lage 10 stamcellelinjer fra pasienter som har hatt melanom. Ved å stimulere disse stamcellene med riktige utviklingssignaler har vi også produsert melanocyter. Vi har utsatt disse melanocyter for UV lys og studert hvordan de responderer. Våre resultater så langt viser at responsen til disse cellene samsvarer med det vi har observert i pasienter tidligere. Dette er gode nyheter og gir oss grunn til å tro at vår modell kan brukes til å trekke gyldige konklusjoner om tidlige molekylære endringer som kan ha skjedd i disse pasienter og som førte til at de utviklet sykdommen. Våre data viser også at disse celler har fungerende mekanismer for å takle DNA skader indusert av UV lys og at disse mekanismer ikke ser ut til å være påvirket av de ulike genetiske profiler til pasientene.
Hovedmålet med dette prosjektet er å utvikle bedre eksperimentelle modeller som kan brukes til å studere utvikling av melanom. Vi benytter avansert stam celle teknologi somgjør det mulig å studere alle stadier i sykdomsutviklingen fra normale celler, primære tumorer og metastaser.Med noen få unntak, vet vi fortsatt lite om hvilke gener som driver utviklingen av ondartet føflekkreft (melanom). Selv de vanligst muterte gener funnet i melanom som f. eks BRAF og NRAS, krever andre og hittil uidentifiserte gener for å drive utvikling av sykdommen. Disse nye gener kan muligens være gode kandidater for målrettet terapi, men identifikasjon og validering av disse er ofte vanskelig pga. det komplekse samspillet i det humane genomet. Per idag vet vi også lite om hvilke gener påvirker predisposisjon for melanom. Dette skyldes hovedsakelig mangel på gode eksperimentelle modeller hvor det er mulig å studere det komplekse samspillet mellom gener og skadelige miljøfaktorer som f. eks UV lys. Dette prosjektet har som mål å skape en ny eksperimentell plattform for melanom som baserer seg på indusert pluripotent stem celle (IPSC) teknologi. Vi ønsker å lage IPS celler fra pasienter som har påvist genetisk disposisjon for melanom og videre bruke disse celler til differensiering til alle hudens cellulære komponenter inkludert melanocytter og keratinocytter. Disse melanocytter vil da kunne brukes til å teste hvordan enkelte onkogener og eksterne stimuli driver utvikling av melanom. Vi vil også rekonstruere tredimensjonal kunstig hud som vil gi oss mulighet til å gjenskape og studere komplekse genotyper ex vivo. Dette vil representere en bedre modell enn eksisterende celle kulturer med ukjente genotyper. Videre vil disse modeller føre til raskere identifikasjon av nye og viktige gener for sykdomsutvikling og potensielt bedre behandlings strategier. Frem til nå har vi i samarbeid med våre partnere i USA utviklet flere IPS celle linjer som er validert og karakterisert. Videre har vi derivert melanocytter fra flere av disse og deres karakterisering er pågående.
Deltagere
- Ana Slipicevic Postdoktorstipendiat (finansiert av denne bevilgning)
- Vivi Ann Flørenes Forskningsgruppeleder
eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT
Alle henvendelser rettes til eRapport