Antivirale signalmekanismer i det medfødte immunforsvaret
Prosjekt
- Prosjektnummer
- 25061600
- Ansvarlig person
- Ingvild Bjellmo Johnsen
- Institusjon
- NTNU, LBK
- Prosjektkategori
- Phd-stipend 2004
- Helsekategori
- Inflammatory and Immune System
- Forskningsaktivitet
- 1. Underpinning
Rapporter
I dette prosjektet fokuserer vi på tidlige immunresponser til virus og bakterier. Vi har spesifikt studert betydningen av c-Src, en tyrosin kinase, i signalresponser mediert av reseptorer i det medfødte immunforsvaret som gjenkjenner patogene komponenter.Kroppens første møte med mikrobielle patogener er mediert av reseptorer i immuncellene. Disse reseptorene gjenkjenner spesifikke patogene komponenter og har fått fellesbetegnelsen ”mønster gjenkjennings reseptorer” (PRR). De best studerte PRRene kalles Toll lignende reseptorer (TLR) og er transmembrane proteiner som finnes enten på celleoverflaten eller intracellulært. I tillegg har man nylig identifisert flere cytoplasmiske reseptorer, delt inn i Nod-lignende reseptorer (NLR) og RIG-I-lignende reseptorer (RLR). Eksempler på patogene komponenter som gjenkjennes er deler av celleveggen til bakterier, som lipopolysakkarid (LPS), og virale nukleinsyrer.
Etter at en patogen komponent har blitt gjenkjent av en PRR settes det i gang signalmekanismer som involverer ulike adapter proteiner, kinaser og transkripsjonsfaktorer. Disse mekanismene regulerer uttrykket av inflammatoriske gener, deriblant cytokiner. TLR responser resulterer i høy aktivering av transkripsjonsfaktorene interferon regulerende faktorer (IRFs) med påfølgende produksjon av spesifikke inflammatoriske proteiner.
Vi har tidligere sett at c-Src forsterker responser til virus som gjenkjennes av TLR3 og RIG-I, og assosierer med komponenter nedstrøms for disse reseptorene. Våre siste resultater viser at utslåing av c-Src hemmer IRF3 aktivering og induksjon av IRF3-regulert genuttrykk (IP10) i tidlig TLR-mediert respons. I en senere fase av TLR responsen observerte vi imidlertid at manglende c-Src funksjon øker IRF5 aktivering og induksjon av IRF5-regulert genuttrykk (IL-6). Vi fant at c-Src positivt regulerer utrykket av transkripsjonsfaktoren ATF3, en negativ regulator av TLR-indusert IL-6 produksjon.
Samlet viser disse resultatene at c-Src utøver en differensiel rolle i medfødt immunaktivering av IRF transkripsjonsfaktorer, og hemmer TLR-trigget IL-6 induksjon ved å kontrollere ATF3 uttrykket i en sen fase av TLR responser.
Ved virus infeksjon blir viruset tatt opp av spesialiserte fagocyterende immunceller som setter i gang produksjon av viktige immuneffektorer, kalt cytokiner og interferoner. Men mekansimene for gjenkjenning av virus og signalmekanismer som skrur på antiviralt genuttrykk er i stor grad ukjent.For utvikling av vaksiner og ny antiviral behandling er det helt nødvendig å kunne forstå mekanismene bak interaskjoner mellom viruset og verten. De siste årene har mye forskning derfor blitt fokusert på såkalte pattern recognition receptors (PRRs) som gjenkjenner spesifikke mønstre fra patogene. De best studerte PRRs er Toll-lignende reseptorer (TLR), som per i dag består av 13 transmembrane reseptorer. TLRene gjenkjenner ulike mønstre fra ulike patogene, f.eks deler av celleveggen hos bakterier eller virale nukleinsyrer. I tillegg til de transmembrane TLRene har man nylig identifisert cytoplasmiske reseptorer, deriblant RIG-I-lignende helikaser (RLH). TLR- og RLH-mediert gjenkjenning av patogene komponenter induserer signalkaskader som involverer ulike kinaser og adaptor proteiner og ender opp med aktivering av transkripsjonsfaktorer som regulerer produksjon av cytokiner og interferoner. Vi har tidligere vist at c-Src tyrosin kinase er nødvendig for TLR3-avhengig antiviral respons, og at c-Src ko-lokaliserer med TLR3 og dens ligand dsRNA på endosomer/lysosomer(Johnsen et al, EMBO J 2006). Nå har vi også funnet at c-Src tyrosin kinase modulerer antiviral respons indusert av den cytoplasmiske reseptoren RIG-I, som blant annet gjenkjenner sendai virus. Vi ser at sendai virus aktiverer tyrosin kinase aktivitet hos c-Src, og at type I interferon responsen etter sendai virus infeksjon blir forsterket av c-Src. Vi finner også at c-Src assosierer med ulike komponenter av RIG-I signalveien. Videre finner vi at c-Src ser ut til å virke i et multikompleks sammen med TRAF3, og viser hvilke domener av TRAF3 som er involvert i dens interaksjon med c-Src. c-Src tyrosin kinase kan derfor være viktig for antivirale responser til flere virus, siden den virker i responser indusert av ulike PRRs.
Vitenskapelige artikler
Johnsen Ingvild B, Nguyen Thuy Thanh, Bergstroem Bjarte, Fitzgerald Katherine A, Anthonsen Marit W
The tyrosine kinase c-Src enhances RIG-I (retinoic acid-inducible gene I)-elicited antiviral signaling.
J Biol Chem 2009 Jul;284(28):19122-31. Epub 2009 mai 6
PMID: 19419966
Doktorgrader
Ingvild Bjellmo Johnsen
Intracellular signaling mechanisms in the innate immune response to viral infections
- Disputert:
- juli 2009
- Hovedveileder:
- Marit Walbye Anthonsen
eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT
Alle henvendelser rettes til Helse Midt-Norge RHF - Samarbeidsorganet og FFU