13 C MRS av dyremodeller for schizofreni og epilepsi
Prosjekt
- Prosjektnummer
- 46006700
- Ansvarlig person
- Elvar Eyjolfsson
- Institusjon
- NTNU, INM
- Prosjektkategori
- Phd-stipend 2005
- Helsekategori
- Metabolic and Endocrine
- Forskningsaktivitet
- 7. Disease Management
Rapporter
Altered brain metabolism is implicated in several brain disorders such as schizophrenia. Insights into underlying mechanisms and how they are altered could help find new treatment strategies.Animal models serve as tools to mimic human diseases. However, recreating the “normal” course of human disease in animals is difficult. Nevertheless, animal models have shown to be useful in providing knowledge about pathological processes. In this thesis several animal models of brain disorders were used. We used both pharmacological interventions mimicking one feature of schizophrenia, and a gene knock out model aimed at elucidating the role of GAD65 in disease. GABA metabolism is believed to be altered in several brain disorders. Two different protocols for studying the effect of MK-801 were used to mimic schizophrenia, repeated low dose (0.1 mg/kg) MK-801 and repeated high dose injections (0.5 mg/kg) MK-801 respectively. These models were used to gain knowledge about how altered neurotransmitter homeostasis possibly can lead to psychiatric disease.
In paper I, repeated low dose MK-801 injections caused hypermetabolism of glucose and increased glutamatergic activity in the temporal areas only. Thus, it appears that this model does not show the same pattern as seen in patients with schizophrenia but rather mimics the toxic effects of MK-801 possibly caused by increased glutamate release into the synaptic cleft. Repeated injections of high doses of MK-801 (paper II) led to hypometabolism of glucose. It was further shown that perturbation of NMDA receptor function in the model of repeated injections of MK-801 caused changes not only in the glutamatergic and GABAergic systems, but also in that of dopamine. Changes were most pronounced in the frontal cortex (FCX) in analogy with the human condition. In paper II, repeated injection of high doses of MK-801 resulted in increased amounts of glutamate. However, reduced 13C labelling was observed in the same study, which might indicate a transition to reduced glutamate metabolism, and glutamate amounts seen in patients with chronic schizophrenia. In paper III, also using injection of repeated high doses of MK-801, we found similar results as in paper II, with reduced 13C labelling in glutamate and glutamine. Further we found reduced 13C labelling in GABA, lactate and NAA implying neuronal hypometabolism
In paper IV studying GAD65 knockout mice, labelling from glucose was dramatically decreased in lactate and alanine reflecting attenuated glycolysis. In concurrence with this TCA cycle activity, was decreased in the GAD65 knockout animals. Consequently, decreased 13C labelling in GABA was observed, implying neuronal hypometabolism.
Patients with schizophrenia constitute a heterogeneous group with a large variety of symptoms and it is likely that the underlying causes of psychosis are not always induced by the same mechanisms. Still, it is of great interest that blocking of the NMDA receptor using repeated injections of high doses of MK-801 caused neuronal hypometabolism as found in the GAD65 knockout model. Hypometabolism in FCX is a common finding in patients with schizophrenia.
Schizofreni og epilepsi er to svært alvorlige lidelser som har stor negativ innvirkning på affiserte individer. Man tror epilepsi og schizofreni kan forårsakes av forstyrret balanse av nevrotransmittere (glutamat og GABA) i hjernen. I dette prosjektet søker vi å kartlegge og få en bedre forståelse for patofysiologien bak schizofreni og epilepsi.I hjernen vil glutamat og GABA frigjøres fra nevronene når de kommuniserer sammen. Dette er de mest utbredte signalstoffene i hjernen. Man tror en forstyrret balanse av disse signalstoffene vil kunne føre til utvikling av en rekke nevrologiske lidelser
Man har lenge trodd at det var nevronene som hadde hovedansvaret for signalisering i hjernen. Imidlertid har forskning vist at en annen type hjerneceller, astrocyttene, også er veldig viktige i reguleringen og produksjonen av glutamat og GABA i hjernen. De spiller også en sentral rolle i opptak og resirkulering av nevrotransmittere som har blitt frigjort av nevronene.
Samarbeidet mellom nevroner og astrocytter er av stor interesse for å kunne utvikle nye behandlingsformer. Som et verktøy for å kunne studere dette samarbeidet og kartlegge de biokjemiske prosessene kan man benytte seg av dyremodeller. Det finnes en rekke modeller for å studere epilepsi og schizofreni.
I vår forsking har vi benyttet dyremodeller hvor ulike medikamenter kan benyttes til å indusere lidelser tilsvarende epilepsi og schizofreni. Vi har analysert vevsprøver fra hjernen til døde dyr, og vi har også benyttet in vivo NMR. Denne teknikken gir oss den unike muligheten å kunne studere forandringer i en levende og intakt hjerne. Dermed kan vi studere utviklingen av sykdommen i det samme individet over tid. Denne metoden er fortsatt under utvikling og vil kunne åpne nye dører for vår forskning.
Vår forskning på schizofreni og epilepsi har vist tydelige tegn på at signalstoffene glutamat og GABA er påvirket. Dette støttes videre av andre grupper som arbeider på samme felt. I vårt siste studie på schizofreni har vi undersøkt små spesifikke områder i rottehjernen. Vi bearbeider nå data fra denne studien. Vi håper å kunne se hvordan de forskjellige hjerneområdene påvirker hverandre, og eventuelt hvilke områder som er mest affisert. Publikasjoner fra denne studien vil komme i løpet av våren. Det gjøres store fremskritt på dette området, men det gjenstår fortsatt mange aspekter som må kartlegges og mer forskning må til for å forstå schizofreniens og epilepsiens patofysiologi.
Vitenskapelige artikler
Alvestad Silje, Hammer Janniche, Eyjolfsson Elvar, Qu Hong, Ottersen Ole Petter, Sonnewald Ursula
Limbic structures show altered glial-neuronal metabolism in the chronic phase of kainate induced epilepsy.
Neurochem Res 2008 Feb;33(2):257-66. Epub 2007 aug 21
PMID: 17710539
Doktorgrader
Elvar Eyjolfsson
13C NMRS of animal models of schizophrenia
- Disputert:
- oktober 2009
- Hovedveileder:
- Ursula Sonnewald
eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT
Alle henvendelser rettes til Helse Midt-Norge RHF - Samarbeidsorganet og FFU