Genetic risk factors for lung cancer
Prosjekt
- Prosjektnummer
- 46011600-30
- Ansvarlig person
- Hans Krokan
- Institusjon
- NTNU, IKM
- Prosjektkategori
- Flerårig prosjekt 2008
- Helsekategori
- Oncogenesis & Cancer Research
- Forskningsaktivitet
- Translasjonsforskning
Rapporter
Den viktigste årsaken til lungekreft er tobakksrøyking. Men vet imidlertid også at genetiske faktorer er viktige. Prosjektet har i samarbeid med WHOs kreftforskningsinstitutt i Lyon (IARC) påvist vanlige genvarianter hos menneske som øker risikoen for lungekreft.Dette prosjektet startet i høsten 2006 da man fikk en innvilget lønn til en stipendiat fra FUGE. Formålet var å identifisere (medfødte) genetiske risikofaktorer for lungekreft. Selv om tobbakksrøyk er den dominerende årsaksfaktoren, har epidemiologiske studier vist at arvelige faktorer også er viktige. I denne undersøkelsen har vi utført helgenoms SNP-analyse på DNA fra ca. 440 individer som inngikk i HUNT2 undersøkelsen og som har utviklet lungekreft og sammenlignet SNP frekvenser med en kontroll-individer fra HUNT2. Ca. 317 000 SNPer har blitt undersøkt i hvert individ ved å bruke et SNP-mikroarray fra Illumina. Data om kreft fikk vi fra Kreftregisteret. Sommeren 2007 ble vi kontaktet fra WHO/IARC med forespørsel om deltagelse i en multi-senter undersøkelse som IARC allerede hadde startet. Vi sa ja til dette både fordi det ville øke antall lungekrefttilfeller meget vesentlig og fordi det ville gi oss nært samarbeid med et av de fremste forskningsmiljøene innen lungekreft.I tillegg er det for slike analyser viktig at man kan verifisere resultatene i flere populasjoner. Slike SNP-analyser er meget kostbare og finansiering fra HMN har derfor vært svært viktig.
Så langt har forskningen vært meget vellykket og har allerede ført til to viktige publikasjoner offentliggjort i henholdsvis Nature (April 2008) og Nature Genetics (Desember 2008). I Nature-artikkelen har vi identifisert en ganske et område i posisjon 15q25 som nesten dobler risikoen for lungekreft når den finnes i homozygot form. Den øker risikone for lungekreft med ca. 20% i heteozygot form. Den mest sannsynlige genvarianten i dette området er en SNP i genet CHRNA5, nikotin-acetylcholine reseptor subenhet. Endringen fører til en aminosyreendring (Asp til Asn) i et konservert område av CHRNA5 proteinet. CHRNA5 proteinet er en transmebranal reseptor som ikke finnes bare i nervevev, men også i bl.a. lungevev. Den binder acetylcholin, men også nikotin og nikotin-deriverte nitrosaminer som er blant de viktigste karsinogenene i tobakksrøyk. Denne SNPen alene er beregnet til å være årsak til ca. 14-15% av alle lungekrefttilfellene.Samme resultater ble funnet i materiale fra alle sentrene som inngikk i studien. I en oppfølgingsstudie publisert i Nature Genetics identifiserte vi et locus i posisjon 5p15.33 der de mest sannsylige genvariantene er knyttet til TERT-genet, som koder for telomerase, og CLPTM1L-genet som er et cis-platin resistens-assosiert antiapoptotisk gen.
I sum har disse studiene vært meget vellykkete og de har gitt meget viktig og ny informasjon om vanlige genetiske polymorfismer som predisponerer for lungekreft. Vi forventer at denne multisenter-studien vil gi avsløre alle de viktigste genetiske faktorene som predisponerer for lungekreft. Det vil imidlertid ta lenger tid å forklare mekanismene som ligger til grunn for dette. Bevilgningene fra HMN har vært svært viktige for studien og vil fortsette å være det.
Vitenskapelige artikler
Hung Rayjean J, McKay James D, Gaborieau Valerie, Boffetta Paolo, Hashibe Mia, Zaridze David, Mukeria Anush, Szeszenia-Dabrowska Neonilia, Lissowska Jolanta, Rudnai Peter, Fabianova Eleonora, Mates Dana, Bencko Vladimir, Foretova Lenka, Janout Vladimir, Chen Chu, Goodman Gary, Field John K, Liloglou Triantafillos, Xinarianos George, Cassidy Adrian, McLaughlin John, Liu Geoffrey, Narod Steven, Krokan Hans E, Skorpen Frank, Elvestad Maiken Bratt, Hveem Kristian, Vatten Lars, Linseisen Jakob, Clavel-Chapelon Françoise, Vineis Paolo, Bueno-de-Mesquita H Bas, Lund Eiliv, Martinez Carmen, Bingham Sheila, Rasmuson Torgny, Hainaut Pierre, Riboli Elio, Ahrens Wolfgang, Benhamou Simone, Lagiou Pagona, Trichopoulos Dimitrios, Holcátová Ivana, Merletti Franco, Kjaerheim Kristina, Agudo Antonio, Macfarlane Gary, Talamini Renato, Simonato Lorenzo, Lowry Ray, Conway David I, Znaor Ariana, Healy Claire, Zelenika Diana, Boland Anne, Delepine Marc, Foglio Mario, Lechner Doris, Matsuda Fumihiko, Blanche Helene, Gut Ivo, Heath Simon, Lathrop Mark, Brennan Paul
A susceptibility locus for lung cancer maps to nicotinic acetylcholine receptor subunit genes on 15q25.
Nature 2008 Apr;452(7187):633-7.
PMID: 18385738
eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT
Alle henvendelser rettes til Helse Midt-Norge RHF - Samarbeidsorganet og FFU