Sluttføring av ph.d.
Prosjekt
- Prosjektnummer
- 46030900
- Ansvarlig person
- Cathrine Knetter
- Institusjon
- NTNU, IKM
- Prosjektkategori
- ekstrautlysning 2009
- Helsekategori
- Inflammatory and Immune System
- Forskningsaktivitet
- 1. Underpinning
Rapporter
Immunforsvaret kan deles inn i medfødt og ervervet forsvar. Det medfødte forsvaret består av celler som uttrykker ulike sensorer, såkalte reseptorer, som overvåker miljøet både utenfor og inne i cellene og vil være det første som settes i gang ved en eventuell infeksjon. Toll-liknende reseptorer (TLR) er en viktig gruppe i det medfødte forsvaretI dette prosjektet var målet å få en bedre forståelse av rollen til TLR9 i det medfødte immunforsvaret.
TLR9 er reseptor for bakterielt og viralt DNA. TLR9 kan også kjenne igjen syntetisk DNA, som vil aktivere TLR9 på lik linje med bakterielt og viralt DNA. TLR9-induserte immunresponser er vist å ha antivirale egenskaper. Dette innebærer aktivering av spesielle celler som spesifikt vil angripe virusinfiserte celler, og dermed begrense replikasjon av virus og videre spredning. Det er også vist at en TLR9-mediert respons kan til føre til økt uttrykk av spesielle sensorer på celleoverflaten som vil kunne angripe tumorceller, og dermed redusere tumorvekst. En annen viktig funksjon av en TLR9-mediert immunrespons er evnen til å aktiverer en spesiell del av det medfødte immunforsvaret, som kan redusere allergiske reaksjoner. Da syntetisk DNA kan indusere en spesifikk aktiveringen av det medfødte immunforsvaret, er disse i tillegg, ved hjelp av dyremodeller, vist å kunne utnyttes som adjuvans i vaksiner. Adjuvans er stoffer som øker effekten av vaksiner.
Målet med dette prosjektet var å kartlegge områder i TLR9 som er viktige for interaksjon mellom TLR9 og DNA, og indukjon av den påfølgende immunrespons. Vi har kartlagt områder i reseptoren som viste seg å ikke påvirke binding av DNA til TLR9, men som er viktig for at en vellykket immunrespons skal settes i gang ved en bakteriell eller viral infeksjon. Ved å studere celler som uttrykker TLR9 med mutasjoner i disse områdene i mikroskop, har vi påvist at mutert TLR9 ikke uttrykkes i de samme områdene inne i cellen som DNA. Mutasjonene i TLR9 hindrer trafikkering av TLR9 inne i cellen til områder hvor den ellers vil binde DNA og sette i gang en immunrespons. Dette er funn som vil være viktig for den videre utviklingen av syntetisk DNA som adjuvans i vaksiner.
TLR9 er vist å være involvert i å indusere en effektiv immunrespons ved infeksjon med humant cytomegalovirus (HCMV). Dette er et virus som ikke er farlig for personer med et intakt immunforsvar. For personer med et svekket immunforsvar, som for eksempel pasienter som behandles med cellegift og AIDS-pasienter, er derimot dette et virus som kan gi fatale følger. Dyremodell med infeksjon av murint CMV (MCMV) er en anerkjent modell for å studere dette viruset. Ved å ta i bruk ulike mus med defekte signalveier som induseres ved en aktivering av TLR9, har vi kartlagt nye signalveier i den antivirale responsen som initieres ved en MCMV infeksjon. Dette er funn som er viktig for å bedre forståelsen av immunresponsen som settes i gang ved en CMV infeksjon og dermed også utvikling av nye antiviral medikamenter.
Midlene ble tildelt for å finansiere sluttføring av et doktorgradsprosjekt i tre måneder. De resterende forsøkene til de to prosjektene er utført og manuskriptene, som vil være en del av doktorgraden, er ferdig skrevet. Det planlegges å levere graden i slutten av februar.
eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT
Alle henvendelser rettes til Helse Midt-Norge RHF - Samarbeidsorganet og FFU