Cancer cachexia
Prosjekt
- Prosjektnummer
- 46055600-9
- Ansvarlig person
- Frank Skorpen
- Institusjon
- NTNU, LBK
- Prosjektkategori
- korttidsprosjekt 2013
- Helsekategori
- Cancer
- Forskningsaktivitet
- 4. Detection and Diagnosis
Rapporter
Bakgrunn - Kreftkakeksi er hyppig forekommende, ingen robuste og klinisk relevante biomarkører er tilgjengelige og de molekylære prosessene er dårlig forstått. Nyere studier indikerer at forstyrrelse i lipidmetabolismen er en tidlig hendelse i kakeksi som kan bidra til både fett - og muskeltap.
Mål - Formålet med prosjektet er 1) å øke forståelsen av de molekylære mekanismene som er involvert i kreftindusert kakeksi og 2) å identifisere mål for forebygging og effektiv terapeutisk behandling.
Metoder - Prosjektet vil klarlegge relevansen av glyserol, frie fettsyrer og Zn-alpha 2-glycoprotein (ZAG) samt TNFalpha, IL-6, IL-1beta, adiponectin, PTHrp i blod som potensielle biomarkører for lipolyse i tidlig kakeksi. Vi vil korrelere disse funn med evnen til å indusere lipolyse i humane adipocytter in vitro (adipocytter i cellkultur eksponert for pasientsera). Nivåene av lipolytisk aktivitet målt in vitro vil bli sammenstilt med informasjon om vekttap samt forholdet mellom muskel- og fettvev målt ved CT-scan i kakektiske (vekt-tapende) og ikke-kakektiske (vekt-stabile) kreftpasienter. Prosjektet vil videre undersøke endring i genekspresjonsmønster i humane adipocytter etter eksponering for serum fra pasienter med og uten kakeksi. Dette vil kunne indikere hvilke biologiske spor som er involvert i/induserer lipolyse og evt. andre relevante metabolske endringer (f.eks. "browning" av hvitt fett) ved kakeksi. "Browning" kan være svært relevant i kakeksi siden prosessen medfører energitap ved termogenese.
Resultat - Rekruttering av pasienter til pre-MENAC studien ble avlsuttet i juni 2014 (n=46) og vi har mottatt serum/plasma fra alle pasientene ved inklusjon og etter 6 uker. Lipolytisk aktivitet i serum i kakektiske pasienter (n=59) fra Midt-Norsk Lungekreftbiobank og Pre-MENAC studien er målt vha. et assay som måler frigjøring av fire fettsyrer og gycerol i adipocytter i kultur etter stimulering med serum fra pasientene. Vi har også påbegynt ELISA-analyser for deteksjon av potensielle biomarkører for pågående lipolyse og inflammasjon (TNFalpha, ZAG, IL-6, IL-1beta, adiponectin, PTHrp) i et utvalg av pasienter fra lungekreftbiobanken og pre-MENAC studien (fullføres våren 2015). Det er også gjennomført målinger av vitamin D og IGF-1 for pre-MENAC pasientene.
Fettsyreprofilering av EDTA-plasma fra pre-MENAC studien er gjennomført (23 ulike fettsyrer). Verdiene fra disse målingene vil bli korrelert med kliniske data, herunder vekttap, muskel- og fettmasse (CT), CRP samt evnen til å indusere lipolyse; dette arbeidet er påbegynt. Genekspresjonsprofilering av adipocytter stimulert med humant serum vil bli gjennomført våren 2015.
Resultatene viser at det er stor variasjon mellom pasientene både når det gjelder lipolytisk aktivitet, og nivå av proinflammatoriske cytokiner og fettsyrer i plasma/serum.
Avd. ing. Grete Pettersen har arbeidet 50% på prosjektet og har bidratt i mottak og organisering av prøver, omfattende målinger av lipolyse-aktivitet vha humane adipocytter i kultur, etablering av assays for og måling av TNF-alpha, adiponectin, IL-6, S- sink alpha 2 -glykoprotein (ZAG) og interleukin 1 beta i blod. Hun har også hatt ansvar for innkjøp til prosjektet samt vedlikehold av instrumentering og laboratoriedriften.
Prosjektet er pågående og er knyttet opp mot prosjektet "Fat loss in cancer cachexia -exploration of lipolytic factors as potential targets for prevention and effective therapeutic treatment"(prosjektnr. 46056702). Forskningsresultater forventes publisert i løpet av 2015/2016. Sluttrapporten gjelder for tildelte korttidsprosjekt.
Prosjektet vil på langre sikt øke kunnskapen om de molekylære mekanismer som bidrar til alvorlig kreft kakeksi. Dette vil kunne bidra til utvikling av nye strategier for forebygging og evt. behandling av kreftkakeksi.
Kakeksi påvirker en stor andel av pasienter med kreftsykdom og er assosiert med alvorlige tap av muskel- og fettmasse, dårlig livskvalitet og respons på behandling og redusert overlevelse. I dag finnes ingen behandling og en stor andel av pasientene dør av syndromet. Prosjektet skal bidra til 1) å øke forståelsen av de molekylære mekanismene involvert og 2) identifisere mål for forebygging og effektiv behandling.Bakgrunn - Kreftkakeksi er en svært alvorlig tilstand med stort vekttap. Dette påvirker en stor andel av pasienter med kreftsykdom (opptil 80 %) og er assosiert med alvorlige tap av muskel- og fettmasse, dårlig livskvalitet, dårlig respons på behandlingen og forkortet overlevelse. Per i dag finnes ingen tilgjengelig behandling, og en stor andel av pasientene dør som en direkte følge av syndromet. Kreftkakeksi er hyppig, ingen robuste og klinisk relevante biomarkører er tilgjengelige og de molekylære prosessene er dårlig forstått. Nyere studier indikerer at forstyrrelse i lipidmetabolismen (lipolyse) er en tidlig hendelse i kakeksi som kan bidra til både fett - og muskeltap.
Mål - Formålet med prosjektet er 1) å øke forståelsen av de molekylære mekanismene som er involvert i kreftindusert kakeksi og 2) å identifisere mål for forebygging og effektiv terapeutisk behandling.
Metoder - Den enzymatiske aktiviteten av fettvev- og skjelettmuskeltriglyserid lipase (ATGL, HSL) vil bli målt i hvitt fettvev og skjelettmuskulatur. Prosjektet vil klarlegge relevansen av glyserol, frie fettsyrer og S- sink a2 -glykoprotein (ZAG) i blod som potensielle biomarkører for pågående lipolyse i tidlig kakeksi. Vi vil korrelere disse funn med nivåene av lipolytisk aktivitet (triglyserid lipase og hormonsensitiv lipase) i fettvev og skjelettmuskulatur i kakektiske (vekt-tapende) og ikke-kakektiske (vekt-stabile) kreftpasienter. Kreft kakeksi mediert av økt lipolyse kan skyldes betennelse- og/eller endokrin signalering fra svulsten. Prosjektet vil undersøke om slik signalisering vil bli reflektert som et distinkt genutrykksmønster i hvite blodceller for predikering av tidlig kakeksi.
Avd. ing. Grete Pettersen har arbeidet 50% på prosjektet og har bidratt i omfattende målinger av lipolyse-aktivitet, etablering av assays for og måling av TNF- a, adiponectin, IL-6 og S- sink a2 -glykoprotein (ZAG) i blod. Hun har også hatt ansvar for innkjøp til prosjektet samt vedlikehold av instrumentering
Resultat - Vi har etablert og optimalisert assay for måling av lipolytisk aktivitet i plasma/serum i kakektiske pasienter (n=59) fra Midt-Norske Lungekreftbiobank, ved å måle frigjøring av fire fettsyrer og gycerol i adipocytter i kultur etter stimulering med plasma/serum fra pasientene. Vi har også etablert ELISA-assay for deteksjon av potensielle biomarkører for pågående lipolyse (TNFa, ZAG, IL-6, adiponectin). Pre-MENAC studien er i sluttfasen og prøvemateriale er oversendt ifra samarbeidspartnere i Edinburgh. Plasmaprøver fra pre-MENAC vil bli analysert for TNFa, ZAG, IL-6, adiponectin og andre potensielle markører (cytokiner) og serumprøver vil bli analysert for lipolyse-induserende aktivitet. Genekspresjonsanalyse vil bli utført ved å isolere total RNA fra venøse blodprøver innsamlet i pre-MENAC.
Fettsyreprofilering av EDTA-plasma fra pre-MENAC studien er analysert for 23 ulike fettsyrer (mettede, umettede og flerumettede). Verdiene fra disse målingene vil bli korrelert med kliniske data, herunder vekttap, muskel- og fettmasse, CRP samt evnen til å indusere lipolyse.
Resultatene viser så langt at det er stor variasjon mellom pasientene både når det gjelder lipolytisk aktivitet, proinflammatoriske cytokiner og fettsyrenivå i plasma. Sammenstilling av biokjemiske målinger med kliniske data vil gjøres når pre-MENAC og Lungekreftbiobanken har avsluttet datainnsamling og kvalitetssikret alle data før sommeren 2014.
Deltagere
- Bjørn Henning Grønberg Prosjektdeltaker
- Stein Kaasa Prosjektdeltaker
- Tora Skeidsvoll Solheim Prosjektdeltaker
- Grete Klippenvåg Pettersen Prosjektdeltaker
- Caroline Hild Pettersen Prosjektdeltaker
- Svanhild Margrethe Schønberg Prosjektdeltaker
- Frank Skorpen Prosjektleder
- Trude Rakel Balstad Prosjektdeltaker
eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT
Alle henvendelser rettes til Helse Midt-Norge RHF - Samarbeidsorganet og FFU