Liquid biopsies in lung cancer
Prosjekt
- Prosjektnummer
- 46056925
- Ansvarlig person
- Bjørn Henning Grønberg
- Institusjon
- NTNU, IKOM
- Prosjektkategori
- Forskerstipend 2015
- Helsekategori
- Cancer
- Forskningsaktivitet
- 4. Detection and Diagnosis
Rapporter
Som nevnt har vi fått bekreftet at tilgjengelig materiale er av god nok kvalitet til å gjennomføre prosjektet som planlagt. Vi har etablert en tverrfaglig prosjektgruppe, etablert samarbeid med forskere ved Haukeland universitetssykehus, Universitetet i Bergen, og Oxford. Vi har gjort de første analyser og forventer å publisere de første to artiklene i løpet av 2019. Forskningen videreføres gjennom to PhD-prosjekt og frie forskningsmidler som er finansiert fra Samarbeidsorganet mellom Helse Midt-Norge og NTNU. Prosjektene er basert på en regional lungekreftbiobank og flere avsluttede eller pågående nasjonale/internasjonale kliniske intervensjonsstudier (fase II og fase III).
Potensialet for bruk av ctDNA-analyser er stort. Bedre klassifikasjon av både kreftsvulster og sykdomsutbredelse kan først og fremst føre til bedre behandling av den kreftsykdommen som tar flest liv. Videre kan man forenkle diagnostikk, og risikofylte prosedyrer for å hente vevsprøver kan unngås. Dette vil også kunne redusere tidsbruk ved diagnostikk som vil være avgjørende for å redusere forløpstidene.
Bedre klassifikasjon kan også føre til mer korrekt behandling. Det å unngå ineffektiv behandling vil spare pasientene for potensielt alvorlige bivirkninger, kan gi bedre resultat fordi sykdommen ikke utvikler seg mens man gir ineffektiv behandling. Kostnadene ved kreftbehandling er raskt økende, og det å unngå ineffektiv behandling vil selvsagt medføre en mer effektiv ressursbruk.
Enklere og bedre metoder for sykdomsmonitorering vil gjøre at man kan redusere bruk av røntgenundersøkelser - som er en flaskehals for norske sykehus per i dag. Videre kan man potensielt fange opp tilbakefall tidligere - som vil kunne lede til bedre behandling av tilbakefall som igjen kan forhindre kreftrelatert sykdom å utvikle seg. I tillegg til bedret overlevelse kan dette også gi bedre livskvaliteten fordi alvorlige kreftrelatert symptom ikke utvikler seg.i prospektive, randomiserte, kliniske intervensjonsstudier.
Målet med prosjektet er å etablere metoder for å analysere sirkulerende cellefritt DNA (ctDNA) fra lungekreftsvulster i vanlige blodprøver. De siste årene er flere typer behandling for lungekreft blitt tilgjengelig. Korrekt behandling fordrer bedre metoder for klassifisering av lungekreft, og ctDNA anses som en av de mest lovende metodene.Det er mange potensielle bruksområder. I dette prosjektet konsentrerer vi oss om pasienter som gjennomgår potensielt kurativ behandling. Dessverre blir ikke alle friske av kirurgi eller høydosert strålebehandling. Hypotesen vår er at man ved ctDNA-analyser i større grad kan identifisere de pasienter som har størst sjanse for å bli friske av slik behandling, hvem som har mikroskopisk restsykdom og kan kureres med tilleggsbehandling, og evt. påvise tidlig tilbakefall som muliggjør tidligere behandling enn per i dag.
Dersom hypotesene stemmer kan man unngår krevende behandling hos pasienter som ikke kan kureres. Videre kan man identifisere de som ikke trenger tilleggsbehandling. Per i dag får mange tilleggsbehandling selv om de er kurert fordi vi ikke med sikkerhet kan si om de er kurert. Tilleggsbehandlingen er tidkrevende og kan gi alvorlige bivirkninger.
Samtidig kan man potensielt identifisere de som har mikroskopisk restsykdom selv om de får tilleggsbehandling. Disse pasientene kan potensielt kureres om de får mer eller annen tilleggsbehandling.
Kontroller av pasienter krever mye ressurser, og ofte klarer man ikke å fange opp tilbakefall på røntgen før sykdommen har utviklet seg mye. Dersom man ved ctDNA analyser kan påvise tilbakefall tidligere enn per i dag åpner det muligheter for bedre behandling av tilbakefall - både med tanke på hvor lenge man kan oppnå sykdomskontroll, men også med tanke på å forhindre utvikling av alvorlige sykdomsrelaterte symptom.
Moderne kreftbehandling krever vevsundersøkelser hver gang det er behov for ny behandling. Det er ofte vanskelig å få tatt slike prøver - rent teknisk, men også fordi lungekreftpasienter ofte er eldre og skrøpelige. ctDNA-analyser fordrer blodprøver som anse risikofrie.
Lungekreft er den kreftsykdom som tar flest liv. Kirurgi og høydosert strålebehandling er de viktigste kurative behandlinger. Dessverre blir bare ca. 50% kurert etter operasjon og kun ca. 20% etter strålebehandling. Bedre kunnskap om hvem som faktisk kan bli kurert er nødvendig.Kreftceller avgir DNA til blodbanene (sirkulerende, cellefritt tumor DNA - ctDNA). Ved å benytte nye, sensitive teknikker kan slikt DNA identifiseres og analyseres. Målet med prosjektet er å undersøker om vi ved å analysere ctDNA kan identifisere de pasienter som har størst sjanse for å blir frisk av kirurgi eller kombinert stråle- og cellegiftbehandling. Vi vil kvantifisere og analysere ctDNA tatt før, under og etter behandling. Videre vil vi undersøke om man ved ctDNA-analyser kan påvise tilbakefall tidligere enn ved røntgenundersøkelser.
Pasienter som opereres eller får kurativ radiokjemoterapi avgir blodprøver før, under og etter behandling. Videre samler vi inn vevsprøver. Vi ekstraherer så DNA fra tumor vev og analyserer for de vanligste mutasjoner ved lungekreft. Deretter analyserer vi mengde og mutasjonsprofil i ctDNA fra blodprøver ved hjelp av digital droplet PCR.
Konkret vil vi undersøke om det er sammenheng mellom mengde og mutasjonsprofil i ctDNA og etablerte karakteristika (f. eks. histologisk subgruppe, sykdomsstatus, alder, kjønn, røykehistorie) og sykdomsutvikling/risiko for tilbakefall eller spredning. Dersom pasienter kureres forventer vi at ctDNA ikke er detekterbart etter behandling. Man vil også forvente at det vil tilkomme en økning av ctDNA ved tilbakefall.
Vi har nå ekstrahert og analysert DNA fra svulstvev fra 150 pasienter, og er i gang med å analysere ctDNA fra blodprøver fra de samme pasientene. Vi har også startet fase II av prosjektet. Her vil vi gjøre dypsekvensering av både vevs- og blodprøver for å undersøke om det er god overenstemmelse mellom den DNA-profilen vi klarer å identifisere i blod og den vi finner i vev. Målet er å undersøke om vi kan slippe å måtte samle inn vev for å få oversikt over DNA-profilen i hver pasients kreftsykdom.
Lungekreft er den kreftsykdom som tar flest liv. Kirurgi og høydosert strålebehandling er de viktigste kurative behandlinger. Dessverre blir bare ca. 50% kurert etter operasjon og kun ca. 20% etter strålebehandling. Bedre kunnskap om hvem som faktisk kan bli kurert er nødvendig.Lungekreft er vanligste årsak til kreftrelatert død og utgjør 5 % av alle dødsfall i Norge. Hvert år diagnostiseres 2900 pasienter med lungekreft, og 2200 dør hvert år av sykdommen. Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) utgjør 85 % av tilfellene.
NSCLC kan kureres ved kirurgi eller høydosert strålebehandling, men bare ca. 50 % av de som opereres og ca. 20 % av de som får kurativ strålebehandling blir friske. Det er derfor åpenbart at vi per i dag ikke har gode nok metoder til å identifisere de pasienter som virkelig kan kureres.
Dette betyr at mange pasienter går gjennom en krevende og i mange tilfeller langvarig behandling som så viser seg å være fånyttes. Dette er spesielt uheldig siden mange lungekreftpasienter er eldre og har betydelig komorbiditet pga. tobakksrøyking. Følgelig medfører behandlingen ofte komplikasjoner og alvorlige bivirkninger - i noen tilfeller fatale.
Nye sensitive metoder gjør at man nå kan påvise sirkulerende DNA fra kreftsvulster (circulating tumor DNA – ”ct DNA") i blodprøver. ctDNA kan kvantifiseres og analyseres med tanke på kreft-mutasjoner. Siden alle tumorceller kan avgi ctDNA, kan vi få en bedre oversikt over mutasjonsspektrum enn ved vevsprøver. Ofte får vi bare tak i små vevsbiter hos lungekreftpasienter, og analyser av disse er ikke nødvendigvis representative for alle tumorceller pga. stor heterogenitet.
Hypotesene er at mutasjonsspektrum og mengde ctDNA er korrelert til utbredelse av mikrometastaser, effekt av cytostatika/strålebehandling, risiko for tilbakefall og spredningsmønster.
Vi vil analysere ctDNA i blodprøver som er tatt fra pasienter før, under og etter kirurgi og høydosert strålebehandling. Vi vil identifisere mutasjoner i kreftsvulster, og så kvantifisere disse mutasjonene i ctDNA fra blodprøver fra pasientene. Sammenholdt med kliniske opplysninger som sykdomsforløpet fra diagnose til død vil vi så undersøke om ctDNA-analyser predikerer sykdomsutvikling, respons på behandling eller har prognostisk verdi.
Prosjektet er en del av en større satsning for å etablere translasjonsforskning på lungekreft og andre solide svulster her i Trondheim. Målsetningene for dette prosjekter er å undersøke om ctDNA-analyser kan bidra til:
- å identifisere de pasientene som blir kurert etter operasjon eller høydosert strålebehandling. Vi vil undersøke om mengden og mutasjonsspektrum i ctDNA før kurativ behandling er assosiert med risiko for tilbakefall.
- å identifisere hvilke pasienter som har mikrometastaser etter kirurgi eller høydosert strålebehandling og som bør tilbys tilleggsbehandling for å øke sjansene for å bli kurert. Etter kurativ behandling skal det i prinsippet ikke være mulig å gjenfinne ctDNA i blod dersom alle lesjoner er fjernet eller radikalt bestrålt.
- å identifisere tilbakefall på et tidligere tidspunkt enn hva man kan ved røntgen/CT. Vi vil undersøke om man kan påvise ctDNA før man kan se nye svulstert på CT hos pasienter som utvikler tilbakefall av lungekreft etter kurativ behandling.
Deltagere
- Sissel Gyrid Freim Wahl Doktorgradsstipendiat
- Sveinung Sørhaug Prosjektdeltaker
- Espen Drevland Jensen Prosjektdeltaker
- Elisabeth Andresen Prosjektdeltaker
- Anine Larsen Ottestad Prosjektdeltaker
- Hong Yan Dai Prosjektdeltaker
- Frank Skorpen Prosjektdeltaker
- Bjørn Henning Grønberg Prosjektleder
eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT
Alle henvendelser rettes til Helse Midt-Norge RHF - Samarbeidsorganet og FFU