Fedmegeners betydning for kosthold og metabolisme ved sykelig overvekt.
Prosjekt
- Prosjektnummer
- 46069800
- Ansvarlig person
- Ingrid Løvold Mostad
- Institusjon
- NTNU, IKM
- Prosjektkategori
- Flerårig prosjekt 2013-FFU
- Helsekategori
- Metabolic and Endocrine
- Forskningsaktivitet
- 2. Aetiology
Rapporter
Ved prosjektperiodens slutt er hovedresultatene for 101 forsøkspersoner med sykelig overvekt enda ikke kjent, fordi resultatene er samlet inn dobbelt blindt og koblingen enda ikke åpnet. Den vil åpnes når resultatene på alle innsamlede data er ferdig bearbeidet for publisering av framtidige ph.d.- stipendiater, masterstudenter, undertegnede prosjektleder og forskningsgruppe tilknyttet prosjektet. Ved prosjektperiodens slutt har Klinikk for kliniske servicefunksjoner (St. Olavs Hospital) etter søknad bevilget 40% stipendmidler i 11 måneder i 2017 for utarbeiding av første artikkel på materialet, med tanke på framtidig doktorgrad for en klinisk ernæringsfysiolog ansatt i klinikken. Undertegnede vil være hovedveileder, førsteamanuensis Catia Martins biveileder.
Beskrivelse av alle innsamlede data er gjort rede for i årsrapportene for 2014 og 2015. Her gis aktuelle problemstillinger for en doktorgrad for klinisk ernæringsfysiolog:
Ved sammenligning av personer med samme grad av sykelig overvekt, men med eller uten risikovarianten av FTO:
1. Er hvileforbrenning og matrelatert forbrenning annerledes?
2. Er utskillelsen av metthetshormonene GLP-1 og PPY annerledes?
3. Er nivået av fastende Ghrelin ("sulthormonet") annerledes?
4. Er inntaket av energi og energitett mat annerledes?
5. Er måltidsrytmen annerledes?
6. Er kroppssammensetningen annerledes?
Hypotesene for 1) er at risikovarianten reduserer begge typer forbrenning, for 2) at risikovarianten reduserer eller forsinker utskillelsen av metthetshormoner etter måltid, for 3) at risikovarianten øker fastenivået av Ghrelin, for 4) at risikovarianten gir et høyere inntak av energi og energitettmat, for 5) at personer med risikovarianten spiser oftere og for 6) at risikovarianten gir større midjemål og høyere andel fettmasse.
Det som ellers er gjort i 2016: Undertegnede har veiledet én klinisk ernæringsfysiolog og én lege i til sammen fem søknader om heltidsstipend for ph.d., derav to til Doktorgradsstipend innen helseinnovasjon, DMF, NTNU, to til Samarbeidsorganet HMN/NTNU, og én til Allmennlegefondet. Ingen av disse ble innvilget. Resultatene fra de innsamlede data på insulinfølsomhet og fettvevskvalitet var tenkt å inngå i legens ph.d.grad, og blir dermed satt på vent for publisering.
Undertegnede har vært biveileder til masterstudent Marie Klevjer (lektor-utdanning i realfag, mot fysikk og matematikk) på prosjektet "Statistical modelling of diet-induced thermogenesis among morbid obese" (2016-2017), basert på data innsamlet i herværende prosjekt. Hovedveileder er professor Mette Langaas. Undertegnede har benyttet de gjenstående driftsmidlene fra Felles forskningsutvalg (FFU) til analyser av appetitthormonene i måltidstesten, analyser av glukose- og insulinprøver i clampen for å måle insulinfølsomhet i lever, isolering av miRNA i alle fettvevsprøvene og genuttrykk i 10% av dem, samt fettsyreanalyser av fettvevsprøvene. Det var ikke nok midler til å kjøpe fettsyreanalysene, derimot til å investere i supplerende utstyr til gasskromatografen som fantes på IKM. Dermed kunne jeg etablere metoden for fettsyreanalyser selv (med hjelp av dr. Barbara Fielding fra Surrey, England, hun kom til NTNU noen dager i august). Den tidkrevende metoden fungerer og vil kunne benyttes av andre i framtida.
Alle data i fedmegenprosjektet er samlet inn før behandling av pasientene med sykelig overvekt. Slik sett blir de første resultatene "kun" beskrivende for hvordan det å ha risikovarianten av FTO i enkel eller dobbel dose, eller å ikke ha risikovarianten, kan assosieres med metabolske faktorer og kostholdsfaktorer som beskrevet. Men siden settingen er at dette er virkelige pasienter ved Fedmepoliklinikken ved St. Olavs Hospital som etter sin deltakelse enten er i gang med konservativ behandling (livsstilsendring av ulikt slag) eller kirurgisk behandling (ulike typer), er potensialet stort for å undersøke behandlingseffekter i neste omgang (i nye prosjekt). Det vil si å undersøke hvordan dette fedmegenet og andre som kan analyseres senere, påvirker utfallet av de ulike typer behandling. Litteraturen viser at dette er aktuelle problemstillinger.
Både helsevesenet og de overvektige pasientene etterspør en mer skreddersydd og effektiv utredning og behandling. Den genetiske informasjonen koblet til metabolske tester som er samlet inn i herværende prosjekt, vil supplere den eksisterende forskningen ved Regionalt senter for fedmeforskning og innovasjon (St. Olavs Hospital). Om vi lykkes med å identifisere genetiske risikomarkører, er vi et skritt nærmere individualisert behandling. I dag er disse faktorene ikke med på å bestemme behandlingsalternativ (ikke-kirurgisk eller kirurgisk behandling) og pasienter erfarer å mislykkes med livsstilsendringstiltak flere ganger. En betydelig andel ender til slutt opp med fedmeoperasjon, og noen av disse oppnår heller ikke ønsket langtidsresultat.
I framtida vil slik genetisk informasjon trolig også kunne benyttes i forebyggende øyemed. Blant annet forventer vi å være bedre i stand til å fange opp unge med overvekt som har en genetisk disposisjon slik at videre vektoppgang kan forebygges. Våre resultater på variablene kroppssammensetning, appetittregulering, kosthold, insulinfølsomhet og fettvevskvalitet relatert til risikovariant av FTO vil tette flere kunnskapshull og styrke kunnskapsfeltet, og derigjennom gi kompetanseheving i helsetjenesten. Dette vil tjene våre pasienter.
Brukermedvirkning er ikke blitt satt i system i prosjektperioden hvor det "kun" har foregått datainnsamling. Ved formidling (og publiseres), av resultatene skal brukermedvirkningen ivaretas slik det er beskrevet i aktuelle prosjektbeskrivelser tilknyttet prosjektet.
I alt 101 frivillige med sykelig overvekt har nettopp fullført til dels avanserte undersøkelser av kostholdet, energiforbrenning (i hvile og etter måltid), appetittkontroll, kroppssammensetning, underhudsfett og insulinfølsomhet. Personene er fordelt på tre grupper etter ulik genetisk profil av fedmegenet FTO, og resultatene sammenlignes gruppevis.Datainnsamlingen til det såkalte FTO-prosjektet er fullført, etter nesten 2 1/2 år. Med 101 deltakere ble målet med cirka 100, nådd. Den enkelte har stilt på to hele dager med undersøkelser. Forskningsposten ved St. Olavs Hospital har vært leid for gjennomføring av måltidstest, fettvevsprøvetaking og insulinclamp. Rekrutteringen har skjedd ved startkursene ved Tverrfaglig fedmepoliklinikk, St. Olavs Hospital. På disse møter personer med sykelig overvekt som er henvist for utredning av hvilke behandlingsalternativer som er mest aktuelle for den enkelte. Grovt sagt blir noen anbefalt livsstilsendring, andre fedmekirurgi. Behandlingsresultatene både ved St. Olavs Hospital og andre steder viser at slett ikke alle lykkes med varig vektreduksjon, uansett behandling. Genetiske faktorer anses å være av betydning i den sammenheng. FTO-prosjektet er en start på å undersøke hvorfor behandlingseffektene er forskjellige. Alle deltakerne er undersøkt FØR behandling er iverksatt, og alle har en av tre varianter av det utbredte genet FTO (det såkalte fettmasse- og fedmegenet): risikovarianten i dobbel dose, risikovarianten i enkel dose eller ikke-risikovarianten i dobbel dose. Siden alle har sykelig overvekt, men ulik genetisk profil, kan genetiske sammenhenger vi tidligere ikke har kjent til, undersøkes.
FTO-prosjektet er et klinisk, pasientnært prosjekt, som kartlegger såkalte metabolske forhold FØR intervensjon. Intervensjonen vil være den behandlingen som iverksettes etter vurdering ved Tverrfaglig fedmepoliklinikk. Prosjektet innebærer et potensiale til å forske på behandlingspraksisen. For eksempel 1, 3 eller 5 år etter iverksatt behandling kan behandlingseffektene relateres til de metabolske resultatene, og slik bidra til mer skreddersydd behandling for den enkelte. Bård Kulseng, leder av Senter for fedmeforskning og innovasjon ved St. Olavs Hospital, er medisinsk ansvarlig for hele prosjektet. Nylig har to potensielle PhD-kandidater (en lege og en klinisk ernæringsfysiolog) søkt hvert sitt PhD-stipend innen helseinnovasjon på det innsamlede materialet. Undertegnede prosjektleder vil i så fall bli hovedveileder og Kulseng biveileder.
I klassifiseringen av aktuelt prosjekt måtte det sies at brukermedvirkning ikke inngår, siden brukerne ikke har deltatt i planlegging av datainnsamlingen. Derimot vil brukermedvirkning inngå i de nevnte doktorgradsarbeidene. For disse er det beskrevet at en felles referansegruppe opprettes, bestående av brukerrepresentanter (pasienter med sykelig overvekt), helsepersonell og forskere. Hensikten er at brukerne kan uttale seg om hvordan resultatene kan formidles, om testing av FTO bør inngå i standard utredning og om etiske refleksjoner og vurderinger rundt det å bli fortalt at en har eller ikke har en risikovariant av et fedmegen.
Undertegnede prosjektleder tar ansvar for at gjenstående laboratorieanalyser av det innsamlede materialet som er praktisk og økonomisk mulig, blir fullført i perioden som gjenstår av postdoktorstipendet (ut juni 2016), for driftsmidlene fra FFU. Dette gjelder analyser av appetitthormonene i måltidstesten, analyser av glukose- og insulinprøver i clampen for å måle insulinfølsomhet i lever, samt isolering av miRNA og fettsyreanalyser av fettvevsprøvene. Allerede nå er det mulig å bearbeide og relatere resultatene til genetisk profil hva gjelder kostholdsdata, energiforbrenning og kroppssammensetning. Primært er det ønskelig at de inngår i publikasjoner i de omtalte doktorgradene.
Personer med sykelig overvekt gjennomgår metabolske undersøkelser i løpet av to dager på Forskningsposten ved St. Olavs Hospital. De rekrutteres blant dem som møter på startkursene ved Tverrfaglig fedmepoliklinikk. Ulike fedmegener blir analysert og settes i sammenheng med resultatene. Datainnsamlingen har gått etter planen og fortsetter i 2015.Spiser personer forskjellig ut fra hvilke gener de har? Er metabolismen (stoffskifteprosessene) forskjellig hos personer med ulike varianter av genene, selv om alle har sykelig overvekt? For å finne svar planla vi en studie etter tilslag på søknad om driftsmidler 2013-2015 fra Felles Forskningsutvalg.
Første forsøksperson møtte i september 2013. Så langt har 138 personer samtykket i å delta, men 29 måtte utgå i henhold til eksklusjonskriteriene. Av de gjenstående 109, har 53 personer gjennomført studien innen utgangen av 2014. Ytterligere 15 har fått tildelt datoer for deltakelse i 2015. De resterende 41 personene vil få nærmere beskjed om de kan få delta eller ikke. Det avhenger av om deres risikovariant av SNP rs 9939609 passer med det vi trenger for gruppene i prosjektet. Erfaringsvis må en del gå ut, da ikke alle passer. Utvelgelsen er dobbelt blind (blindet for forsøksdeltakerne og prosjektleder). Rekruttering vil foregå så lenge det er nødvendig i 2015 for å oppnå cirka 100 forsøkspersoner. Det metabolske prosjektet er i rute.
Datainnsamlingen er tidkrevende, og ingen publikasjoner kan produseres før alle data er samlet inn og de ulike prøver og undersøkelser er analysert og bearbeidet fram mot ferdige resultater. Prosjektet søker svar på om genetisk disposisjon har sammenheng med energiforbrenning i faste og etter måltid, appetittregulering, appetittkontroll, kroppssammensetning, insulinfølsomhet i lever, fettvevskvalitet (underhudsfett fra mage- vs hofteregionen), kosthold og fysisk aktivitet.
Videre, kan genetisk disposisjon ha betydning for hvor godt vektreduksjon oppnås, og bevares, etter livsstilsbehandling eller fedmeoperasjon av sykelig overvekt? Det såkalte screeningsprosjektet, del to av aktuelt prosjekt, søker å gi svar på dette spørsmålet. Screeningsprosjektet er i rute og har innen utgangen av 2014 inkludert 360 personer med sykelig overvekt som har samtykket i å gi en blodprøve for genotyping av en rekke fedmegener. De er i likhet med deltakerne i det metabolske prosjektet, også rekruttert fra startkursene ved Tverrfaglig fedmepoliklinikk. Rekrutteringen vil fortsette i hele 2015 og genotyping av blodprøvene vil skje samlet i januar-februar 2016. Resultatene skal settes i sammenheng med langsiktig effekt av behandlingsalternativene (livsstilsintervensjon, fedmekirurgi) som tilbys via Tverrfaglig fedmepoliklinikk ved St. Olavs Hospital. Heller ikke fra dette delprosjektet kan resultatene bearbeides for publisering før etter 2015.
Dessverre har avslag på søknad om PhD-stipend preget prosjektet også i 2014, etter søknad på fjerde året til Samarbeidsorganet HMN-NTNU. Planen var å kunne lyse ut en PhD-stilling på aktuelt prosjekt for enten klinisk ernæringsfysiolog eller lege slik at denne kunne fullføre datainnsamlingen i 2015 og starte bearbeidingen. Nå må vi finne andre løsninger. Det viktigste er at resultatene blir publisert. Ett forslag er å søke gjesteforskerstipend for 2016 for å få inn en erfaren forsker fra utlandet innen fagfeltet, med analyser og publisering som arbeidsoppgaver, og berikning av forskningsmiljøet som bonus. Et annet er å tilby datamaterialet til interesserte som kan søke PhD-stipend selv, forutsatt at undertegnede kan være veileder også etter at postdoktorstillingen opphører.
Takket være positive forsøkspersoner, godt samarbeid med Forskningsposten og Tverrfaglig fedmepoliklinikk, god prosjektledelse og logistikk, ligger det an til fullføring av dette spennende prosjektet i 2015.
Deltagere
- Bård Eirik Kulseng Medveileder, biveileder
- Catia Martins Medveileder, biveileder
- Valdemar Erik Robert Grill Medveileder, biveileder
- Ingrid Løvold Mostad Prosjektleder
- Magnus Nordvik Strømmen Prosjektdeltaker
- Frank Skorpen Prosjektdeltaker
- Mette Langaas Prosjektdeltaker
eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT
Alle henvendelser rettes til Helse Midt-Norge RHF - Samarbeidsorganet og FFU