Use of transgenic mouse models to explore gene regulatory mechanisms in vivo
Prosjekt
- Prosjektnummer
- 911220
- Ansvarlig person
- Marit Bakke
- Institusjon
- Universitetet i Bergen
- Prosjektkategori
- Forskningsprosjekt
- Helsekategori
- Endocrinology & Metabolism
- Forskningsaktivitet
- Grunnforskning
Rapporter
Alle celler inneholder det samme genetiske materiale, men ulike vev behandler den informasjonen som ligger i DNA forskjellig. Dette skjer gjennom påvirking av proteiner og kjemiske endringer i DNA. Med dette prosjektet forsøker vi å kartlegge de molekylære mekanismene for å øke kunnskapen om sykdommer som forårsakes av feil i disse prosessene.Formålet med dette forskningsprosjektet er å forstå hvordan uttrykk av gener reguleres og hvordan dette leder til utvikling av ulike organer. Under fosterutviklingen er det særlig viktig å kontrollere proliferasjon og differensiering av celler, og for disse prosessene er samspillet mellom transkripsjonsfaktorer viktig. (Transkripsjonsfaktorer er proteiner som virker på DNA og kontrollerer uttrykket av gener). I løpet av de siste årene har vi kartlagt molekylære mekanismer som styrer aktiviteten til en transkripsjonsfaktor (SF-1) som er nødvendig for utvikling av binyrer og gonader og for kjønnsutvikling. Vi har funnet at SF-1 overfører signaler i form av fosforylering og har identifisert den kinasen som utøver dette. Videre har vi funnet at genet som koder for SF-1 reguleres av DNA metylering (s.k. epigenetisk regulering) og har også identifisert noen av de proteinene som binder til SF-1 genet og kontrollerer transkripsjonen. Disse faktorene er avgjørende for at celler på en korrekt måte skal kunne regulere hvor ofte de deler seg. Til sammen gir resultatene oss en bedre forståelse for hvordan celler påvirkes av ytre stimuli og hvordan gener endrer uttrykksmønster i respons til signaler i cellen. Slik kunnskap bidrar til en økt forståelse av basale cellulære prosesser som ofte er ukontrollerte i sykdommer, og er dermed nødvendig for at vi fremtiden skal kunne utvikle skreddersydde medikamenter.
Bevilgningen fra Samarbeidsorganet/Helse vest har gjort det mulig å utvikle flere omfattende prosjekter hvor flere grupper fra det basale og kliniske forskningsmiljøet i Bergen deltar, og har dermed bidratt til å øke samarbeidet mellom disse gruppene. Bevilgningen har også vært avgjørende for fullførelsen av Marte Rustens doktoravhandling som forelå i november 2007.
Artikkel som er publisert (Electronic ahead of printed version)
Lewis AE, Rusten M, Hoivik EA, Vikse EL, Hansson ML, Wallberg AE, Bakke M
Phosphorylation of steroidogenic factor 1 is mediated by cyclin-dependent kinase 7.
Mol Endocrinol 2008 Jan;22(1):91-104. Epub 2007 sep 27
PMID: 17901130
Korrekt uttrykk av gener er avgjørende for alle cellulære prosesser som for eksempel fosterutvikling, vevspesifikke cellefunksjoner og cellevekst. Det er derfor viktig å forstå hvordan ytre signaler som lys, lukt, hormoner og vekstfaktorer overføres i cellen og hvordan dette leder til endringer i genuttrykk.Utvikling av sykdommer skyldes ofte forstyrrelser i regulering av gener slik at cellen uttrykker feil dose av visse proteiner eller at proteiner inneholder mangler (mutasjoner). I visse sykdommer finner man også at proteiner som binder til DNA og regulerer genuttrykk, såkalte transkripsjonsfaktor, inneholder mutasjoner. For å forstå hvorfor sykdommer oppstår det derfor viktig å forstå hvordan transkripsjonsfaktorer påvirkes av ulike cellulære signaler og hvordan de virker sammen med andre proteiner. Flere typer transkripsjonsfaktorer virker som “sensorer” for signaler fra både miljøet rundt oss og fysiologiske forbindelser som naturlig finnes i kroppen. Hensikten med den basalmedisinske forskningen som bedrives i vår gruppe er å kartlegge hvordan aktiviteten til transkripsjonsfaktorer påvirkes av cellulære signaler og hvordan sammensetningen av transkripsjonsfaktorer endres slik at uttrykket av genene endres. For å forstå hvordan genregulatoriske prosesser foregår i levende organismer benytter vi mus som modellsystem. Mus har den fordelen at man forholdsvis enkelt kan innføre genetiske mutasjoner og dermed endre uttrykksmønsteret av proteiner. Og siden de cellulære prosessene i mus i de fleste tilfeller er tilnærmet identisk med menneskets, betyr dette at vi ved å analysere utfallet av de genetiske endringene kan lære mye om menneskets fysiologi og patologi. De modellene vi hittil har utviklet vil gi informasjon om hvordan transkripsjonsfaktorer som er nødvendige for utvikling av binyrer og gonader virker sammen og hvordan de påvirkes av hormonstimulering. I tilegg vil vi hjelp av disse modellene oppnå en bedre forståelse for hvordan signalmolekyler i cellen virker forskjellig avhengig av vevstype, utviklingsstadium og sykdomsforløp.
Korrekt uttrykk av gener er avgjørende for alle cellulære prosesser som for eksempel fosterutvikling, vevspesifikke cellefunksjoner og cellevekst. Det er derfor viktig å forstå hvordan ytre signaler som lys, lukt, hormoner og vekstfaktorer overføres i cellen og hvordan dette leder til endringer i genuttrykkAlle cellulære prosesser involverer ulike typer proteiner. Disse proteinene er kodet for av gener, og dermed er korrekt regulert genuttrykk en forutsetning for at en celle fungerer. Utvikling av sykdommer skyldes ofte forstyrrelser i regulering av gener slik at cellen uttrykker feil dose proteiner eller proteiner som inneholder mangler (mutasjoner). I visse sykdommer finner man også at proteiner som binder til DNA og regulerer genuttrykk, såkalte transkripsjonsfaktor, er muterte. For å forstå hvorfor sykdommer oppstår det derfor viktig å forstå hvordan transkripsjonsfaktorer påvirkes av ulike cellulære signaler og hvordan de virker sammen med andre proteiner. Flere typer transkripsjonsfaktorer virker som “sensorer” for signaler fra både miljøet rundt oss og fysiologiske forbindelser som naturlig finnes i kroppen. Hensikten med den basalmedisinske forskningen som bedrives i vår gruppe er å kartlegge hvordan aktiviteten til transkripsjonsfaktorer påvirkes av cellulære signaler og hvordan sammensetningen av transkripsjonsfaktorer endres slik at uttrykket av genene endres. Som modellsystem bruker vi steroidogene celler. Dette er celler som finnes i binyrene og i gonadene (testikler og ovarier)og som produserer en spesiell type hormoner (steroidhormoner). Denne celletypen er et godt modellsystem for å studere stimulert genregulering siden de svarer på diverse naturlige hormonsignaler. De og er også et relevant fysiologisk system for å studere vevsspesifikt genuttrykk, siden de gener som koder for proteiner som kreves for dannelse av steroidhormoner er aktive nesten utelukkende i disse cellene. Samtidig forekommer alle de basale cellulære mekanismene i steroidogene celler som er felles for alle celletyper.
Som eksempel på cellulære forløp som er unike for denne celletypen, har vi nylig arbeidet fram resultater som peker på en hittil ukjent mekanisme for hvordan transkripsjonsfaktorer medierer hormonstimulert aktivering av gener som er avgjørende steroidhormonbiosyntese. Det er interessant å merke seg at tilsvarende interaksjoner mellom de samme transkripsjonsfaktorene eksisterer i lungeceller, men der aktiveres gener av et annet hormon. Disse funnene viser derfor at selv om en mekanisme tilsynelatende er unik for et vev, kan samme faktorer medvirke i en tilsvarende prosess i et annet organ selv om både stimuli og de genene som stimuleres er forskjellige. Som eksempel på studier på genregulatoriske forløp som foregår i alle celletyper, har vi kommet fram til en molekylærbiologisk forklaring på hvordan celledeling kan påvirkes av miljøfremmende forbindelser. Det viser seg at en transkripsjonsfaktor som binder slike forbindelser interagerer med andre faktorer på gener som er avgjørende for korrekt regulering av celledeling. En mengde proteiner virker sammen for å regulere den komplekse prosess som celledeling er, og typer kreft er samspillet mellom disse faktorene unormalt. Selv om de cellulære mekanismene vi studerer foregår i friske celler er de resultatene vi kommer fram til likevel viktige sett fra et sykdomsperspektiv siden de bidrar til å forstå kompleksiteten i biologiske mekanismer som ofte er ute av kontroll i syke celler.
Vitenskapelige artikler
Hoivik E, Aumo L, Aesoy R, Perrett R, Hanley N, Bakke M
Methylation of the Steroidogenic factor oiodg1 promoter
Endo 2007 proceedings, P4-226, side 726
Lewis A, Vikse E, Rusten M, Bakke M
Phosphorylation of the nuclear receptor steroidogenic factor 1 is mediated by CDK7
Program and abstracts Endo2006, side 509, P2-451
Doktorgrader
Marte Rusten
Regulation of Steroidogenic Factor-1 Dependent Transcription by cAMP-signaling and Phosphorylation
- Disputert:
- november 2007
- Hovedveileder:
- Marit Bakke
eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT
Alle henvendelser rettes til Faglig rapportering, Helse Vest