From obesity and diabetes risk loci to disease mechanisms
Prosjekt
- Prosjektnummer
- 911989
- Ansvarlig person
- Simon Dankel
- Institusjon
- Helse Bergen HF
- Prosjektkategori
- Åpen prosjektstøtte
- Helsekategori
- Metabolic and Endocrine
- Forskningsaktivitet
- 1. Underpinning
Rapporter
I den første studien, som ble publisert i New England Journal of Medicine i samarbeid med forskere ved Broad Institute and MIT of Harvard Medical School, presenterte vi en banebrytende "oppskrift" for hvordan man kan finne ut hvordan arvelighet for vanlige sykdommer endrer cellefunksjon, og derigjennom finne nye konkrete mål for bedre persontilpasset behandling. Vi brukte fedme som eksempel, og studerte genområdet som er blitt sterkest koplet til øket kroppsvekt i en rekke ulike befolkninger/etnisiteter i såkalte genome-wide association studies (FTO-genområdet). Det fantes da mer enn 600 publikasjoner på dette genområdet, uten at noen hadde påvist den underliggende årsaken til hvordan genområdet bidrar til fedme. Gjennom en ny algoritme som kopler en genetisk variant til genreguleringsmekanismer som er konservert i ulike vertebrater, fant vi at den genetiske varianten påvirket genuttrykk over mye lengre distanser i arvestoffet enn man hadde forventet. Den genetiske varianten påvirket to relaterte utviklingsgener, IRX3 og IRX5, nokså langt unna, og gjennom eksperimenter i celler og mus fant vi at disse genene styrer energiomsetningen i fettceller. Når IRX3 og IRX5 er høyt uttrykte, dannes det flere fettlagrende hvite fettceller fremfor energiforbrukende beige/brune fettceller. Studien bidro til å underbygge den kliniske relevansen til beige/brune fettceller i mennesker.
I det neste prosjektet identifiserte vi et nytt fettcellegen som kontrollerer fettlagringen gjennom å regulere cellenes produksjon av reactive oxygen species (ROS) og mitokondrielle aktivitet. Vi tok utgangspunkt i pasientmateriale samlet inn i Helse-Vest-regionen, dvs. fettvev fra underhudsfett og bukfett fra personer med og uten fedme. Vi analyserte også fettvev før og etter slankeoperasjon, og fant gjennom disse kombinerte helgenomanalysene genet som koder for alanine-serine-cysteine transporter 1 (ASC-1). ASC-1 var spesielt høyt uttrykt i bukfettet. Gjennom samarbeid med ulike forskere i Sverige (Karolinska instutitet, Gøteborg) fant vi videre at dette genet er motsatt korrelert med liv-hoftevidde (justert for kroppsmasseindeks og kjønn) og fettcellestørrelse. Dette er begge viktige markører for økt risiko for type 2 diabetes, hjerte-karsykdommer og kreft. Høyt uttrykk og/eller aktivitet av ASC-1 i fettceller, spesielt i bukfettet, kan derfor virke beskyttende mot fedme og fedmerelatert sykdom. Dette fant vi ytterligere støtte for ved å genotype pasienter i vår forskningsbiobank (bl.a. «Fett Vest»), som viste at personer som har en risikoallele i et genområde koplet til type 2 diabetes har redusert uttrykk av ASC-1 i sitt bukfett.
For å nærmere undersøke ASC-1 sin mulige gunstige rolle i fettceller, har vi gjort en rekke eksperimenter hvor både humane og murine fettceller i kultur har blitt behandlet med en selektiv hemmer av ASC-1-aktivitet. ASC-1 sitter i cellemembranen som en transporter av nøytrale aminosyrer, og vi fant at hemming reduserte opptaket av D-serine i fettcellene. Det er tidligere funnet reduserte nivåer av D-serine i sirkulasjonen ved fedme, og denne aminosyren er svært viktig i cellenes såkalte enkarbonmetabolisme som påvirker en rekke sentrale funksjoner i en celle. Serine og enkarbonmetabolismen er tidligere blitt koplet til utvikling av kreft. I tillegg jobbes det med å utvikle hemmere mot ASC-1 for å behandle nevrologiske sykdommer som Alzheimers og Schizofreni. Vi fant imidlertid at hemming av ASC-1 i fettceller fører til økt oksidativt stress, redusert mitokondrierespirasjon og økt fettlagring, som forklaring på den sterkt motsatte korrelasjonen mellom uttrykket av ASC-1 og risiko for fedme-relatert sykdom. Disse funnene har stor betydning for håpet om å bruke hemmere mot ASC-1 som behandling av nevrologiske sykdommer, da våre funn tyder på at slik behandling vil ha alvorlige bieffekter på fedme og relaterte sykdommer.
Prosjektet har ledet fram til omfattende studier som er/vil bli publisert i ledende internasjonale tidsskrift.
Dette treårige translasjonelle prosjektet har bidratt til å øke kunnskapen om hvilke behandlingsmål som kan være aktuelle for å redusere fedme og relatert sykdomsrisiko. Ved å ta utgangspunkt i data for arvelighet hos mennesker sannsynliggjør vi at informasjonen vi får er klinisk relevant, og det gir nye muligheter for persontilpasset medisin. Vi har gjennom prosjektet funnet flere nye potensielle behandlingsmål. Vi har begynt å forfølge de mest lovende av disse gjennom samarbeidsprosjekt med industri.
Dette prosjektet har ikke hatt en betydelig brukermedvirkning.
Overvekt, fedme og følgesjukdomar som diabetes, hjarte/kar-sjukdom og kreft er ei av våre største helse- og samfunnsutfordringar. Vi treng meir kunnskap om korleis overvekt og fedme fremmer sjukdom. I dette prosjektet studerer vi korleis arvelege genvariantar endrar funksjonen til feittceller, mot å finne ny behandling for fedmerelatert sjukdom.Feittceller har ei avgjerande rolle for utviklinga av følgesjukdomar av overvekt og fedme, som diabetes, hjarte/kar-sjukdom og kreft. Genene vi arvar gjer oss utsette for å utvikle desse sjukdomane i eit miljø der det er overflod av usunn mat og mindre behov for fysisk aktivitet. Store befolkningsstudiar har utpeikt ei rekke genvariantar som aukar risikoen for sjukdom. Vi treng no å finne ut korleis desse arvelege variantante endrar funksjonen til cellene våre, som kan leie til nye behandlingsalternativ.
For å finne nye sjukdomsframkallande funksjonar i feittceller, analyserer vi DNA og uttrykket av gener i feittprøver hos pasientar med overvekt/fedme som gjennomgår slankeoperasjon eller går på diett. I tillegg gjer vi eksperiment i feittceller frå personar som får feittsuging. I 2016 har vi arbeidd med ein genetisk variant ved type 2 diabetes, og funne nye effektar av denne på funksjonen til feittceller. Vi har funne at genvarianten har spesielt sterk effekt på produksjonen av eit bestemt protein i feittceller i bukfeittet (visceralt feitt), basert på blod- og feittvevsprøver frå 238 pasientar med fedme som vart samla inn på Voss og Haugesund sjukehus. Vi fann at hemming av proteinet reduserer oksygenforbruket og energiomsetninga i feittceller, som er negativt for utvikling av fedmerelatert sjukdom. Dette såg vi blant anna i humane feittcellekulturar basert på fettsugingsvev. Vi testa også effekten av mangel på dette proteinet i sebrafisk, og fann at sebrafisk legg på seg meir enn sebrafisk som produserer normale mengder av proteinet.
Vi vil i 2017 halde fram med arbeidet med dette sjukdomsbeskyttande proteinet, publisere arbeidet, og undersøke nærmare om medikamentell stimulering av proteinet kan redusere fedmerelatert sjukdomsrisiko.
Overvekt, fedme og følgesjukdomar som diabetes, hjarte/kar-sjukdom og kreft er ei av våre største helse- og samfunnsutfordringar. Vi treng meir kunnskap om korleis overvekt og fedme forårsaker sjukdom, og dette vil vi få ved å studere korleis arvelege genvariantar endrar funksjonen til feittceller. Denne kunnskapen kan bane veg for ny behandling.I dette prosjektet søkjer vi å finne ut korleis feittceller har endra funksjon når ein er arveleg disponert for fedme-relatert sjukdom. Feittceller har ei avgjerande rolle for utviklinga av følgesjukdomar av overvekt og fedme, som diabetes, hjarte/kar-sjukdom og kreft. Genene vi arvar gjer oss utsette for å utvikle desse sjukdomane i eit miljø der det er overflod av usunn mat og mindre behov for fysisk aktivitet. I store befolkningsstudiar er det oppdaga ei rekke genvariantar som aukar risikoen for sjukdom. Likevel er det sjeldan at ein har funne årsakene som ligg bak slik risiko, altså korleis genvariantar gjer at celler får ein sjukdomsfremmande funksjon og kva funksjonar som blir endra. Først når vi veit akkurat kva som går skeis i cellene hos kvar enkelt pasient, er det håp om å finne behandlingar som kan korrigere den sjukdomsfremmande funksjonen. Dette kallar vi «presisjonsmedisin».
For å finne nye sjukdomsfremkallande funksjonar i feittceller, analyserer vi DNA og uttrykket av gener i feittprøver hos pasientar med overvekt/fedme som gjennomgår slankeoperasjon eller går på diett. I tillegg gjer vi eksperiment i feittceller frå personar som får feittsuging. I 2015 leia strategiane våre blant anna til oppdaginga av korleis den sterkaste arvelege gen-assosiasjonen ved fedme i befolkinga, i FTO-genområdet, endrar feittcellene si evne til å kvitte seg med energi som varme. Studien er eit banebrytande eksempel på korleis ein kan ta det nødvendige steget frå statistiske koplingar mellom arv og sjukdomsrisiko, til å faktisk finne årsakssamanhengane som ligg til grunn. Arbeidet var publisert i det internasjonalt anerkjente tidsskriftet New England Journal of Medicine og vart slått opp stort i ei rekke internasjonale media. Vi arbeider no med tilsvarande prosjekt på genvariantar som aukar risikoen for type 2 diabetes og harte/kar-sjukdom.
I løpet av 2015 preparerte vi DNA-prøver frå over 500 pasientar med overvekt/fedme, i samarbeid med HUNT-laboratoriet i Trøndelag. Samtidig preparerte vi RNA (mål på genuttrykk) frå feittprøver som desse pasientane har donert til forskinga vår. Fleire av pasientane donerte feittprøver både før og etter intervensjon (slankekirurgi eller diett). Dette gjer det mogleg for oss å i større skala undersøke korleis genvariantar påverkar uttrykket av gener, som igjen avspeilar korleis funksjonen til cellene endrast. Bevilginga frå Helse-Vest gjorde også at vi kunne samle inn over 100 cellekulturar basert på feittsuging ved Aleris-klinikken i Bergen. Desse cellekulturane oppbevarast i flytande nitrogen og takast ut etter behov for å gjere eksperiment, blant anna undersøke effekten av å redusere uttrykket av risiko-gen i feittcellene. Denne oppbygginga av humant biobankmateriale gjev oss no nye moglegheiter for å oppdage sjukdomsmekanismar, og gjer oss til ein attraktiv internasjonal samarbeidspartnar ettersom dei fleste studiane framleis blir gjort på forsøksdyr der relevansen for menneske ofte er uviss.
Vitenskapelige artikler
Claussnitzer M, Dankel SN, Kim KH, Quon G, Meuleman W, Haugen C, Glunk V, Sousa IS, Beaudry JL, Puviindran V, Abdennur NA, Liu J, Svensson PA, Hsu YH, Drucker DJ, Mellgren G, Hui CC, Hauner H, Kellis M
FTO Obesity Variant Circuitry and Adipocyte Browning in Humans.
N Engl J Med 2015 Sep 3;373(10):895-907. Epub 2015 aug 19
PMID: 26287746
Deltagere
- Elin Strand Prosjektdeltaker
- Ståle Ellingsen Prosjektdeltaker
- Even Fjære Prosjektdeltaker
- Aron Willems Prosjektdeltaker
- Bjørn Jostein Christensen Prosjektdeltaker
- Johan Fernø Prosjektdeltaker
- Per Magne Ueland Prosjektdeltaker
- Adrian Mccann Prosjektdeltaker
- Ottar Nygård Prosjektdeltaker
- Lise Madsen Prosjektdeltaker
- Andre Greger Madsen Prosjektdeltaker
- Christian Busch Prosjektdeltaker
- Villy Våge Prosjektdeltaker
- Hans Jørgen Nielsen Prosjektdeltaker
- Bjørn Gunnar Nedrebø Prosjektdeltaker
- Jørn V. Sagen Leder av forskningsgruppe
- Gunnar Mellgren Leder av forskningsgruppe
- Regine Jersin Prosjektdeltaker
- Simon E Nitter Dankel Prosjektleder
- Melina Claussnitzer Prosjektdeltaker
- Hans Hauner Prosjektdeltaker
- Christine Haugen Ph.d.-kandidat
- Jan Inge Bjune Ph.d.-kandidat
- Elise Grytten Ph.d.-kandidat
eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT
Alle henvendelser rettes til Faglig rapportering, Helse Vest