Proteolytiske enzymer og utvikling av munnhulekreft
Prosjekt
- Prosjektnummer
- SFP1040-12
- Ansvarlig person
- Lars Uhlin-Hansen
- Institusjon
- Universitetet i Tromsø
- Prosjektkategori
- Postdoktorstipend
- Helsekategori
- Cancer and neoplasms
- Forskningsaktivitet
- 1. Underpinning
Rapporter
Matriks metalloproteinaser (MMPer) er en type vevsnedbrytende enzymer som er vist å ha en sentral rolle ved invasiv vekst og metastasering av karsinomer, inkludert munnhulekreft. MMPer har imidlertid en kompleks rolle og kan både fremme og hemme kreftutvikling, avhengig av hvilke substrat de kløyver og når i tumorforløpet dette skjer. Kunnskap om regulering av MMP aktivitet er derfor essensiell for forståelsen av deres rolle i kreftutvikling, samt for utvikling av nye legemidler som enten stimulerer eller hemmer aktiviteten av spesifikke MMPer. Dette post.doc prosjektet har vært del av et større og mer langsiktig prosjekt hvor hovedmålet er å finne hvilken rolle ulike proteolytiske enzymer har i munnhulekreft, kunnskap som vil kunne benyttes til å utvikle nye legemidler mot munnhulekreft. Prosjektet har vært fokusert rundt analyser av hvordan omkringliggende bindevevsmolekyler degraderes av proteaser utenfor og inni kreftcellene. Det er fra litteraturen kjent at flere proteaser kan bidra til denne degraderingen og prosjektet har derfor hatt som mål å identifisere hvilke proteaser som er involvert i munnhulekreftceller. I tillegg har vi funnet at bindevevsmolekylene blir tatt opp av kreftcellene og delvis brutt ned intracellulært. Vi har langt på vei konkludert med hvilke proteasegrupper som er involvert og funnet at disse bidrar både til en initial degradering på utsiden av cellen og etter at bindevevsmolekylene er tatt opp. Mekanismene og betydningen av dette opptaket av bindevevsmolekylene er studert, men det har ikke vært mulig å klart identifisere nøyaktig hvilke reseptorer som er involvert. Vi har likevel kartlagt hvilken subtype av opptak som er involvert, men ytterligere studier er nødvendig for å få en fullstendig kartlegging av opptaksmekanismene og betydningen dette har for kreftcellenes invasive egenskaper. Resultatene som foreligger vil bli publisert i et internasjonalt fagfellevurdert tidsskrift.
Dette post.doc. prosjektet har vært et basalforskningsprosjekt der målet har vært å identifisere nye, potensielle angrepsmål for legemidler mot kreft. Matriks metalloproteinaser (MMPer) er en type vevsnedbrytende enzymer som er vist å ha en sentral rolle ved invasiv vekst og metastasering av karsinomer, inkludert munnhulekreft. MMPer har imidlertid en kompleks rolle og kan både fremme og hemme kreftutvikling, avhengig av hvilke substrat de kløyver og når i tumorforløpet dette skjer. En rekke internasjonale studier har som mål å utvikle hemmere av MMPer til behandling av kreft og det er derfor av største betydning at de basale mekanismene for funksjonen til MMPene kartlegges i detalj slik at hemmerene kan designes på best mulig måte. Så langt har prosjektet ikke hatt direkte konsekvenser for helsetjenesten, bortsett fra at det har stimulert til aktiv samhandling og kunnskapsspredning mellom basalfagsforskere og klinikere som jobber med tilgrensende problemstillinger.
Kreft kjennetegnes av invasiv vekst og metastasering, prosesser der MMPene har en kompleks funksjon. De bryter ned fysiske barrierer, tar del i invasjon, vandring inn og ut av blod- og lymfekar, og er nøkkelregulatorer av tumorvekst både i primærtumor og metastaser.Matriks metalloproteinaser (MMPer) er en type vevsnedbrytende enzymer som er vist å ha en sentral rolle ved invasiv vekst og metastasering av karsinomer, inkludert munnhulekreft. MMPer har imidlertid en kompleks rolle og kan både fremme og hemme kreftutvikling, avhengig av hvilke substrat de kløyver og når i tumorforløpet dette skjer. Kunnskap om regulering av MMP aktivitet er derfor essensiell for forståelsen av deres rolle i kreftutvikling, samt for utvikling av nye legemidler som enten stimulerer eller hemmer aktiviteten av spesifikke MMPer.
Vi og andre har tidligere vist at det metastase-assosierte proteinet S100A4 påvirker uttrykk av MMPer i ulike kreftcelletyper. De underliggende mekanismene bak denne reguleringen er i stor grad ukjent. Vi har tidligere vist at disse molekylene også er involvert i utvikling av munnhulekreft. Vi har også nylig publisert funn som viser at humane kreftceller injisert i tunga på mus vokste mer invasivt og hadde høyere uttrykk av disse proteinene enn hudsvulster etablert av samme celletype. Dette tyder på at det stromale vevet er viktig for både S100A4 og MMP uttrykk. I tillegg har andre vist at stromalt uttrykk av S100A4 er av betydning for metastasering.
Dette post.doc prosjektet er del av et større og mer langsiktig prosjekt hvor hovedmålet er å finne hvilken rolle ulike proteolytiske enzymer har i munnhulekreft, og benytte denne kunnskapen til å utvikle nye legemidler. Målet til dette prosjektet er å kartlegge mekanismene for hvordan S100A4 regulerer aktiviteten til MMPer og hvilken betydning dette har for tumorvekst og metastasering. Det første året av prosjektet har i hovedsak gått med til å etablere nye metoder. Post.doc stipendiaten har i store deler av det andre året hatt svangerskapspermisjon og progresjonen har derfor vært beskjeden. Det har likevel i løpet av det dette året blitt gjort nærmere analyser av den proteolytiske aktiviteten omkring de orale kreftcellene for å kartlegge hvilke proteaser som er aktive og i hvor stor grad de tas opp i cellene. Vi har nå fokusert prosjektet rundt dette temaet og gjør mer detaljerte undersøkelser av hvordan omkringliggende bindevevsmolekyler degraderes utenfor og inni cellene og det er også gjort forsøk på å identifisere hvilke proteaser som er involvert.
Kreft kjennetegnes av invasiv vekst og metastasering, prosesser der MMPene har en kompleks funksjon. De bryter ned fysiske barrierer, tar del i invasjon, vandring inn og ut av blod- og lymfekar, og er nøkkelregulatorer av tumorvekst både i primærtumor og metastaserMatriks metalloproteinaser (MMPer) er en type vevsnedbrytende enzymer som er vist å ha en sentral rolle ved invasiv vekst og metastasering av karsinomer, inkludert munnhulekreft. MMPer har imidlertid en kompleks rolle og kan både fremme og hemme kreftutvikling, avhengig av hvilke substrat de kløyver og når i tumorforløpet dette skjer. Kunnskap om regulering av MMP aktivitet er derfor essensiell for forståelsen av deres rolle i kreftutvikling, samt for utvikling av nye legemidler som enten stimulerer eller hemmer aktiviteten av spesifikke MMPer.
Vi og andre har tidligere vist at det metastase-assosierte proteinet S100A4 påvirker uttrykk av MMPer og TIMPer i ulike kreftcelletyper. De underliggende mekanismene bak denne reguleringen er i stor grad ukjent. Vi har vist i orale plateepitelkarsinomcellelinjer at også celler uten S100A4-reseptoren RAGE kan stimuleres av ekstracellulært S100A4 til å produsere MMP-9, og at NF-kappaB er involvert i signaleringen. Vi har også nylig publisert funn som viser at humane kreftceller injisert i tunga på mus vokste mer invasivt og hadde høyere uttrykk av både S100A4 og MMPer enn hudsvulster etablert av samme celletype. Dette tyder på at det stromale vevet er viktig for både S100A4 og MMP uttrykk. I tillegg har andre vist at stromalt uttrykk av S100A4 er av betydning for metastasering. Vår hypotese er at så vel intracellulært som ekstracellulært S100A4 er viktig for reguleringen av MMP uttrykk og dermed også for invasiv vekst og metastasering av oral kreft.
Prosjektet er del av et større og mer langsiktig prosjekt hvor hovedmålet er å finne hvilken rolle ulike proteolytiske enzymer har i munnhulekreft, og benytte denne kunnskapen til å utvikle nye legemidler. Målet til dette aktuelle post.doc prosjektet er å kartlegge mekanismene for hvordan S100A4 regulerer aktiviteten til MMPer og hvilken betydning dette har for tumorvekst og metastasering. Det første året av prosjektet har i hovedsak gått med til å etablere nye metoder. Post.doc stipendiaten har i store deler av det andre året hatt svangerskapspermisjon og progresjonen har derfor vært beskjeden. Det har likevel i løpet av det dette året blitt gjort nærmere analyser av den proteolytiske aktiviteten omkring de orale kreftcellene for å kartlegge hvilke proteaser som er aktive og i hvor stor grad de tas opp i cellene. Dette vil følges opp videre i fortsettelsen av prosjektet.
Kreft kjennetegnes av invasiv vekst og metastasering, prosesser der MMPene har en kompleks funksjon. De bryter ned fysiske barrierer, tar del i invasjon, vandring inn og ut av blod- og lymfekar, og er nøkkelregulatorer av tumorvekst både i primærtumor og metastaserMatriks metalloproteinaser (MMPer) er en type vevsnedbrytende enzymer som er vist å ha en sentral rolle ved invasiv vekst og metastasering av karsinomer, inkludert munnhulekreft. MMPer har imidlertid en kompleks rolle og kan både fremme og hemme kreftutvikling, avhengig av hvilke substrat de kløyver og når i tumorforløpet dette skjer. Kunnskap om regulering av MMP aktivitet er derfor essensiell for forståelsen av deres rolle i kreftutvikling, samt for utvikling av nye legemidler som enten stimulerer eller hemmer aktiviteten av spesifikke MMPer.
Vi og andre har tidligere vist at det metastase-assosierte proteinet S100A4 påvirker uttrykk av MMPer og TIMPer i ulike kreftcelletyper. De underliggende mekanismene bak denne reguleringen er i stor grad ukjent. Vi har vist i orale plateepitelkarsinomcellelinjer at også celler uten S100A4-reseptoren RAGE kan stimuleres av ekstracellulært S100A4 til å produsere MMP-9, og at NF-kappaB er involvert i signaleringen. Vi har også nylig publisert funn som viser at humane kreftceller injisert i tunga på mus vokste mer invasivt og hadde høyere uttrykk av både S100A4 og MMPer enn hudsvulster etablert av samme celletype. Dette tyder på at det stromale vevet er viktig for både S100A4 og MMP uttrykk. I tillegg har andre vist at stromalt uttrykk av S100A4 er av betydning for metastasering. Vår hypotese er at så vel intracellulært som ekstracellulært S100A4 er viktig for reguleringen av MMP uttrykk og dermed også for invasiv vekst og metastasering av oral kreft.
Prosjektet er del av et større og mer langsiktig prosjekt hvor hovedmålet er å finne hvilken rolle ulike proteolytiske enzymer har i munnhulekreft, og benytte denne kunnskapen til å utvikle nye legemidler. Målet til dette aktuelle post.doc prosjektet er å kartlegge mekanismene for hvordan S100A4 regulerer aktiviteten til MMPer og hvilken betydning dette har for tumorvekst og metastasering. Det første året av prosjektet har i hovedsak gått med til å etablere nye metoder.
Deltagere
- Liv Tone Eliassen Postdoktorstipendiat
- Jan-Olof Winberg Prosjektdeltaker
- Elin Synnøve Hadler-Olsen Prosjektdeltaker
- Gunbjørg Svineng Prosjektdeltaker
- Lars Uhlin-Hansen Prosjektleder
eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT
Alle henvendelser rettes til eRapport, Helse Nord