Forskerlinjestudent: Complement and TLR inhibition in Gram positive and polymicrobial sepsis
Prosjekt
- Prosjektnummer
- SFP1250-15
- Ansvarlig person
- Tom Eirik Mollnes
- Institusjon
- Nordlandssykehuset
- Prosjektkategori
- Ph.d.-stipend - forskerlinje
- Helsekategori
- Inflammatory and immune system
- Forskningsaktivitet
- 2. Aetiology
Rapporter
Complement and TLR inhibition in Gram positive and polymicrobial sepsis
Sepsis er en alvorlig, hyppig forekommende og ressurskrevende sykdom. Det aktuelle prosjektet undersøker det medfødte immunsystems reaksjon ved grampositiv og polymikrobiell sepsis, og hvorvidt denne reaksjonen kan reduseres ved å hemme nøkkelmolekylene C3/C5 og CD14 i komplement- og TLR-systemene, henholdsvis.
Sepsis («blodforgiftning») er et potensielt dødelig syndrom forårsaket av underliggende infeksjon. Til tross for tilgang på antibiotika, god intensiv-medisinsk behandling og en enorm forskningsinnsats på feltet, mangler stadig gode, spesifikke medikamentelle behandlingsformer. De siste årene er grampositve bakterier, spesielt Staphylococcus aureus, identifisert som den største gruppen som forårsaker sepsis. I motsetning til gramnegativ sepsis er de spesifikke mekanismene bak grampositiv sepsis ikke fullstendig kartlagt; hvorvidt immunsystemet reagerer likt på grampositive og -negative bakterier er uvisst. Det aktuelle forskningsprosjektet er et ledd i forskningsgruppens hovedhypotese om at overaktivering av deler av immunapparatet bidrar til utvikling av sepsis. Å hemme denne aktiveringen vil kunne bidra til å hindre utvikling av alvorlig sepsis og dermed bedre prognosen for disse pasientene. Kandidaten startet prosjektet som forskerlinjestudent og viste i sitt første arbeid for første gang at den inflammatoriske responsen indusert av grampositive bakterier (Staphylococcus aureus) i humant fullblod effektivt kunne hemmes av kombinert komplement- og CD14 hemming. I motsetning til gramnegative bakterier, som i stor grad aktiverer CD14, fant han at komplementaktiveringen spilte en betydelig større rolle hos grampositive, men likevel var kombinert hemming også her mest effektiv. Dette arbeidet ble publisert i Journal of Immunology (Skjeflo et al. J. Immunol. 2014; 192:2857-64). Samlet tydet resultatene så langt på at den kombinerte behandlingen kunne være effektiv ved polymikrobiell sepsis (hvor både gram positive og gramnegative bakterier gir infeksjonen). Det ble derfor etablert en dyremodell hos gris hvor vi induserte sepsis ved å lage hull på tykktarmen som gir bukhinnebetennelse og påfølgende sepsis. Behandling med hemmere av CD14 komplementfaktor C5 gav redusert betennelsesreaksjon og økt overlevelse innenfor observasjonsperioden på åtte timer. Dette arbeidet er publisert som originalartikkel i Critical Care (Skjeflo et al. Crit Care 2015, 19:415). I det videre arbeid vil kandidaten (som førsteforfatter) se på hvordan hemmingen av immunapparatet påvirker koagulasjonen. Dette arbeidet har gitt meget interessante resultater som tyder på en gunstig effekt av behandlingen på blødningsforstyrrelsene som følger med sepsis (arbeidet er under revidering for publikasjon). I det siste og 4. arbeidet (hvor kandidaten også er førsteforfatter) har vi studert sepsis hos gris med Staphylococcus aureus. Dette er en stor studie med totalt 48 dyr inkludert. Den ble avsluttet i januar 2017 og nylig submittert for publisering.
Kandidaten disputerte for PhD graden i 2017.
Kandidaten har gjennomfør banebrytende sepsis forskning helt i verdensfront. Resultatene av hans PhD vil på sikt kunne få betdlige konsekvenser for helsetjenesten.
Sepsis er en alvorlig, hyppig forekommende og ressurskrevende sykdom. Det aktuelle prosjektet undersøker det medfødte immunsystems reaksjon ved grampositiv og polymikrobiell sepsis, og hvorvidt denne reaksjonen kan reduseres ved å hemme nøkkelmolekylene C3/C5 og CD14 i komplement- og TLR-systemene, henholdsvis.Sepsis er en alvorlig, hyppig forekommende og ressurskrevende sykdom. Det aktuelle prosjektet undersøker det medfødte immunsystems reaksjon ved grampositiv og polymikrobiell sepsis, og hvorvidt denne reaksjonen kan reduseres ved å hemme nøkkelmolekylene C3/C5 og CD14 i komplement- og TLR-systemene, henholdsvis.
Sepsis («blodforgiftning») er et potensielt dødelig syndrom forårsaket av underliggende infeksjon. Til tross for tilgang på antibiotika, god intensiv-medisinsk behandling og en enorm forskningsinnsats på feltet, mangler stadig gode, spesifikke medikamentelle behandlingsformer. De siste årene er grampositve bakterier, spesielt Staphylococcus aureus, identifisert som den største gruppen som forårsaker sepsis. I motsetning til gramnegativ sepsis er de spesifikke mekanismene bak grampositiv sepsis ikke fullstendig kartlagt; hvorvidt immunsystemet reagerer likt på grampositive og -negative bakterier er uvisst. Det aktuelle forskningsprosjektet er et ledd i forskningsgruppens hovedhypotese om at overaktivering av deler av immunapparatet bidrar til utvikling av sepsis. Å hemme denne aktiveringen vil kunne bidra til å hindre utvikling av alvorlig sepsis og dermed bedre prognosen for disse pasientene. Kandidaten startet prosjektet som forskerlinjestudent og viste i sitt første arbeid for første gang at den inflammatoriske responsen indusert av grampositive bakterier (Staphylococcus aureus) i humant fullblod effektivt kunne hemmes av kombinert komplement- og CD14 hemming. I motsetning til gramnegative bakterier, som i stor grad aktiverer CD14, fant han at komplementaktiveringen spilte en betydelig større rolle hos grampositive, men likevel var kombinert hemming også her mest effektiv. Dette arbeidet ble publisert i Journal of Immunology (Skjeflo et al. J. Immunol. 2014; 192:2857-64). Samlet tydet resultatene så langt på at den kombinerte behandlingen kunne være effektiv ved polymikrobiell sepsis (hvor både gram positive og gramnegative bakterier gir infeksjonen). Det ble derfor etablert en dyremodell hos gris hvor vi induserte sepsis ved å lage hull på tykktarmen som gir bukhinnebetennelse og påfølgende sepsis. Behandling med hemmere av CD14 komplementfaktor C5 gav redusert betennelsesreaksjon og økt overlevelse innenfor observasjonsperioden på åtte timer. Dette arbeidet er publisert som originalartikkel i Critical Care (Skjeflo et al. Crit Care 2015, 19:415). I det videre arbeid vil kandidaten (som førsteforfatter) se på hvordan hemmingen av immunapparatet påvirker koagulasjonen. Dette arbeidet har gitt meget interessante resultater som tyder på en gunstig effekt av behandlingen på blødningsforstyrrelsene som følger med sepsis. I det siste og 4. arbeidet (hvor kandidaten også er førsteforfatter) har vi studert sepsis hos gris med Staphylococcus aureus. Dette er en stor studie med totalt 48 dyr inkludert. Den ble avsluttet i januar 2017 og data er nå under utarbeidelse.
Sepsis er en alvorlig, hyppig forekommende og ressurskrevende sykdom. Det aktuelle prosjektet undersøker det medfødte immunsystems reaksjon ved grampositiv og polymikrobiell sepsis, og hvorvidt denne reaksjonen kan reduseres ved å hemme nøkkelmolekylene C3/C5 og CD14 i komplement- og TLR-systemene, henholdsvis.Sepsis («blodforgiftning») er et potensielt dødelig syndrom forårsaket av underliggende infeksjon. Til tross for tilgang på antibiotika, god intensiv-medisinsk behandling og en enorm forskningsinnsats på feltet, mangler stadig gode, spesifikke medikamentelle behandlingsformer. De siste årene er grampositve bakterier, spesielt Staphylococcus aureus, identifisert som den største gruppen som forårsaker sepsis. I motsetning til gramnegativ sepsis er de spesifikke mekanismene bak grampositiv sepsis ikke fullstendig kartlagt; hvorvidt immunsystemet reagerer likt på grampositive og -negative bakterier er uvisst.
Det aktuelle forskningsprosjektet er et ledd i forskningsgruppens hovedhypotese om at overaktivering av deler av immunapparatet bidrar til utvikling av sepsis. Å hemme denne aktiveringen vil kunne bidra til å hindre utvikling av alvorlig sepsis og dermed bedre prognosen for disse pasientene. Kandidaten startet prosjektet som forskerlinjestudent og viste i sitt første arbeid for første gang at den inflammatoriske responsen indusert av grampositive bakterier (Staphylococcus aureus) i humant fullblod effektivt kunne hemmes av kombinert komplement- og CD14 hemming. I motsetning til gramnegative bakterier, som i stor grad aktiverer CD14, fant han at komplementaktiveringen spilte en betydelig større rolle hos grampositive, men likevel var kombinert hemming også her mest effektiv. Dette arbeidet ble publisert i Journal of Immunology (Skjeflo et al. J. Immunol. 2014; 192:2857-64). Samlet tydet resultatene så langt på at den kombinerte behandlingen kunne være effektiv ved polymikrobiell sepsis (hvor både gram positive og gramnegative bakterier gir infeksjonen). Det ble derfor etablert en dyremodell hos gris hvor vi induserte sepsis ved å lage hull på tykktarmen som gir bukhinnebetennelse og påfølgende sepsis. Behandling med hemmere av CD14 komplementfaktor C5 gav redusert betennelsesreaksjon og økt overlevelse innenfor observasjonsperioden på åtte timer. Dette arbeidet er nylig publisert som originalartikkel i Critical Care (Skjeflo et al. Crit Care 2015, 19:415). I det videre arbeid vil kandidaten se på hvordan hemmingen av immunapparatet påvirker koagulasjonen. Foreløpige data tyder på en gunstig effekt av behandlingen på blødningsforstyrrelsene som følger med sepsis.
Vitenskapelige artikler
Skjeflo EW, Sagatun C, Dybwik K, Aam S, Urving SH, Nunn MA, Fure H, Lau C, Brekke OL, Huber-Lang M, Espevik T, Barratt-Due A, Nielsen EW, Mollnes TE
Combined inhibition of complement and CD14 improved outcome in porcine polymicrobial sepsis.
Crit Care 2015;19():415. Epub 2015 nov 27
PMID: 26612199 - Inngår i doktorgradsavhandlingen
Doktorgrader
Espen Waage Skjeflo
Harnessing Innate Immunity Complement and TLR Inhibition
- Disputert:
- november 2017
- Hovedveileder:
- Tom Eirik Mollnes
Deltagere
- Terje Espevik Prosjektdeltaker
- Espen Waage Skjeflo Doktorgradsstipendiat
- Tom Eirik Mollnes Prosjektleder
eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT
Alle henvendelser rettes til eRapport, Helse Nord