In vivo imaging of TLS in kidneys of lupus prone mice
Prosjekt
- Prosjektnummer
- SFP1263-15
- Ansvarlig person
- Kristin Fenton
- Institusjon
- UiT Norges arktiske universitet
- Prosjektkategori
- korttidsprosjekt
- Helsekategori
- Inflammatory and immune system, Metabolic and endocrine, Renal and urogenital
- Forskningsaktivitet
- 1. Underpinning, 4. Detection and Diagnosis
Rapporter
Prosjektet ble gjennomført som en pilot for å teste bruk av kjente tracere i PET og SPECT for å undersøke om man kunne visualisere dannelsen av tertiære lymfoide strukturer (TLS) i utviklingen av lupus nefritt. 18F-FDG og 99mTC-Nanocoll ble administrert ved halevene og intraperitoneal injeksjon. Totalt 60 mus ble brukt i studien der vi gjennomførte 104 PET skanninger og 26 SPECT skanninger. Vi benyttet en ny matematisk metode for å beregne opptaket og utskillelse av FDG i nyren. Det har vist seg svært vanskelig å måle forskjellen i opptak og utskillelse av FDG i nyren da traceren normal skilles ut via dette organet. Ved å sammenlikne to matematiske modeller fant vi at syke lupus mus hadde redusert evne til å filtrere traceren. Men, vi kunne ikke visualisere TLS dannelsen med denne metoden. SPECT med bruk av 99mTC-Nanocoll injisert intraperitonealt viste heller ikke økt opptak i nyrene og vi kunne ikke visualisere nyrespesifikk TLS. Vi fant derimot at 99mTC-Nanocoll ble tatt opp i bukspyttkjertelen i TLS dannet i nærheten av Langerhanske øyer og de største karene. Vi tror at grunnen til dette er at traceren ikke når TLS i nyrene ved intraperitoneal injeksjon. Vi har i denne studien vist at en kan beregne endring i opptak og filtrering av 18F-FDG ved å bruke en ny 5 roms matematisk modell. Bruk av Tracere med kort levetid og imaging av opptak i nyrene har vist seg å være problematisk. Ved å bruke nye tracere med lengre levetid, ta i bruk MR sammen med PET og endre injeksjonsstedet for tracer håper vi å kunne visualisere dannelse av TLS i nyrer under utviklingen av lupus nefritt.
Pilotprosjektet har ført til 2 manuskript der det ene som omhandler en ny matematisk metode ved bruk av "mashine learning" for å måle "Input-Function" i dynamisk ¹⁸F-FDG PET er publisert i Biomed. Phys. Eng. Express 6 (2020) 015020 og det andre som omhandler hovedprosjektet er under review.
Denne studien legger grunnlaget for videre forskning på preklinisk PET/MR og SPECT/MR med formål til å utvikle nye tracere som kan måle forandringer i nyren under utvikling av nyrebetennelser hos pasienter med SLE og pasienter med andre nefropatier. Dette vil kunne føre til ny diagnostiske metoder og mer individuelle behandlingsmetoder.
Brukermedvirkning er ikke aktuelt
Vi har gjennomført en studie ved bruk av PET og SPECT på mus som utvikler lupus nefritt. To artikler er sendt inn for publikasjon, der den ene omhandler studien og den andre omhandler en ny matematisk metode ved bruk av "mashine learning" for å måle "Input-Function" i dynamisk ¹⁸F-FDG PET.Purpose: Lymphoid neogenesis occurs in tissues targeted by chronic inflammatory processes, such as infection and autoimmunity. In Systemic Lupus Erythematosus (SLE) such structures have been demonstrated to develop within the kidneys of lupus-prone mice ((NZBXNZW)F1) and are observed in kidney biopsies taken from SLE patients with Lupus Nephritis (LN). The formation of tertiary lymphoid structures (TLS) seem to be developing early in the disease progression and detection of TLS could be a possible target for early diagnosis of LN. The purpose of this study was to detect TLS formation using in vivo imaging.
Procedure: Positron emission tomography (PET) by tail vein injection of 18-F-fluoro-2-deoxy-D-glucose (18F-FDG)(PET/FDG) combined with computed tomography (CT) for anatomical localization and single photon emission computed tomography (SPECT) by intraperitoneal injection of 99mTC labelled Albumin Nanocoll (99mTC-Nanocoll), were performed on different groups of NZB/W mice and on aged matched control mice (BALB/c). We compared two different compartmental models for the quantitative measure of 18F-FDG uptake within the kidneys.
Results: Using a new five-compartment model we observed that glomerular filtration of 18FFDG in lupus-prone mice decreased significantly by disease progression. We could not visualize the TLS within the kidney with PET/FDG. However, we visualized pancreatic TLS using 99mTC Nanocoll SPECT.
Conclusion: Based on our findings, we conclude that the five-compartment model can be used to measure the uptake of FDG within the kidney. However, in order to be able to use PET or SPECT as measurement of changes within the kidney as an effective tool for early diagnosis of SLE patients with LN, new more specific tracers are needed.
Ingen brukermedvirking
Prosjektet startet i oktober 2015 og målet var å utføre PET og SPECT på lupus mus i forskjellig alder og sykdomsutvikling for å detektere sykdommen på et tidligere stadium. PET ble gjennomført ved haleveneinjeksjon av radioaktiv FDG. SPECT ble gjennomført ved injeksjon av tracer intraperiotonalt.Systemisk lupus erythematosus er en autoimmun sykdom som blant annet rammer nyrene og kan føre til nefritt. Lupus nefritt detekteres ofte for sent til å redde nyren og pasienten. Formålet med dette prosjektet var å finne en metode som kunne detektere tidlige forandringer i nyren før kliniske parametere er målbare. PET og SPECT ble brukt for å visualisere dannelse av tertiære lymfoide aggregat i nyrene og aktivering av lymfoide organer. Vi har i løpet av våren 2016 gjennomført ytterligere PET og SPECT på lupus mus i forskjellig alder. Det er gjort over 100 skanns på 60 forskjellige mus. Noen mus har blitt skannet gjentatte ganger med to uker mellomrom for å følge sykdomsutviklingen. Det er blitt tatt blodprøver og urin prøver hver uke for analyse av autoantistoffer og utvikling av proteinuri. Det er også gjennomført in vitro analyser på opptak av FDG tracer i nyrene og andre organer. I samarbeid med Dr Piana og Dr Garbarino ved Universitetet i Genova, Italia har vi benyttet en ny matematisk metode for å beregne opptaket og utskillelse av FDG i nyren. Det har vist seg svært vanskelig å måle forskjellen i opptak og utskillelse av FDG i nyren da traceren normal skilles ut via dette organet. Vi jobber nå med å etablere nye tracere som vil måle forandringer i nyrene mer nøyaktig. Analysene av opptak av FDG i nyrene ved PET og organ opptak av tracer ved SPECT er nå fullført, og implementering og kalkulering ved hjelp av avanserte matematiske metoder er fullført. Immun histokjemi er gjennomført på nyrene for å sammenlikne infiltrasjon av immun celler med opptak av tracer. Det er skrevet sammen et manus som skal gå inn i Esmaeil Dorraji son avhandlng som skal forsvares vår 2018. Manuset vil bli sendt inn for publisering når det er ferdig skrevet. Målet er å innføre PET på SLE pasienter for å detektere utvikling av nefritt på et tidlig stadium.
Prosjektet startet i oktober 2015 og målet var å utføre PET og SPECT på lupus mus i forskjellig alder og sykdomsutvikling for å detektere sykdommen på et tidligere stadium. PET ble gjennomført ved haleveneinjeksjon av radioaktiv FDG. SPECT ble gjennomført ved injeksjon av tracer intraperiotonalt.Systemisk lupus erythematosus er en autoimmun sykdom som blant annet rammer nyrene og kan føre til nefritt. Lupus nefritt detekteres ofte for sent til å redde nyren og pasienten. Formålet med dette prosjektet var å finne en metode som kunne detektere tidlige forandringer i nyren før kliniske parametere er målbare. PET og SPECT ble brukt for å visualisere dannelse av tertiære lymfoide aggregat i nyrene og aktivering av lymfoide organer. Vi har i løpet av våren 2016 gjennomført ytterligere PET og SPECT på lupus mus i forskjellig alder. Det er gjort over 100 skanns på 60 forskjellige mus. Noen mus har blitt skannet gjentatte ganger med to uker mellomrom for å følge sykdomsutviklingen. Det er blitt tatt blodprøver og urin prøver hver uke for analyse av autoantistoffer og utvikling av proteinuri. Det er også gjennomført in vitro analyser på opptak av FDG tracer i nyrene og andre organer. Det er utviklet en matematisk metode for å kalkulere opptak av FDG i nyren. I en preliminær sammenlikning fant vi økt opptak av FDG i nyrene hos mus som hadde utviklet proteinuri. Det var også en målbar forskjell i nyrer hos mus som hadde utviklet antistoff men ikke nyrebetennelse. Analysene av opptak av FDG i nyrene ved PET og organ opptak av tracer ved SPECT gjennomføres fortsatt. Disse forventes å være ferdig i løpet av februar-mars 2017. Immun histokjemi er gjennomført på nyrene for å sammenlikne infiltrasjon av immun celler med opptak av tracer. Målet er å innføre PET på SLE pasienter for å detektere utvikling av nefritt på et tidlig stadium.
This project is a pilot study of in vivo imaging that aims to visualize the TLS formed in kidneys during the development of nephritis in lupus prone mice. Injected FDG are normally cleared by the kidneys, but it is also taken up by activated macrophages and other cells. The Project was granted in March 2015 and was initiated 28.10. 2015.Positron emission tomography (PET) by tail vein injection of the positron-emitting isotope 18-F-fluro-2-deoxy-D-glucose (FDG) combined with computed tomography (CT) for anatomical localization have been performed on in total 50 mice once or repetitive at age 7, 11, 14, 15, 16, 17, 18, 19 and 23 weeks old. We have developed a protocol for injections and analyses of the results. We had problems getting the mice from the supplier (mice arrived 21.10.2015) so the project had a delayed start the 28.10.2015 (first scan). The tracer is only delivered once or twice a week (some weeks three times) for clinical studies at the hospital. We are able to scan three mice per delivery date. So far, we have only scanned the young mice without clinical symptoms, as we can only get the mice 11 wo. We are currently analyzing the results. Last week (week 1, 2016) we started scanning the mice with autoantibody positive sera, but we still have not had time to analyze the results. Integrated single photon emission computed tomography/CT (SPECT/CT) with use of 99mTc-NanoColl tracer have been used to image the lymph vessel drainage in TLS and renal LNs in 4 mice with promising results. We have developed a protocol for injection and analyzes of the results. There have been some problems with the SPECT machine service, so the SPECT/CT of the mice are delayed. We hope to restart the SPECT/CT as soon as possible. By the end of April we hope to finish the last PET/CT and SPECT/CT scans. The analyses should be done by Mai, and we hope to publish the results by the end of June 2016.
Vitenskapelige artikler
Kuttner S, Wickstrøm KK, Kalda G, Dorraji SE, Martin-Armas M, Oteiza A, Jenssen R, Fenton K, Sindset R, Axelsson J
Machine learning derived input-function in a dynamic 18F-FDG PET study of mice
Biomedica Physics & Engineering Express 6 (2020) 015020
Doktorgrader
Seyed Esmaeil Dorraji
Tertiary Lymphoid Structures (TLS) in Lupus Nephritis. Induction, formation, and detection
- Disputert:
- juni 2018
- Hovedveileder:
- Kristin Andreassen Fenton
Deltagere
- Jan Axelsson Prosjektdeltaker
- Robert Jenssen Prosjektdeltaker
- Kristoffer Knuts Wickstrøm Prosjektdeltaker
- Michele Piana Prosjektdeltaker
- Mara Scussolini Prosjektdeltaker
- Sara Garbarino Prosjektdeltaker
- Gustav Kalda Prosjektdeltaker
- Montserrat Martin-Armas Prosjektdeltaker
- Ana Oteiza Prosjektdeltaker
- Samuel Kuttner Doktorgradsstipendiat
- Seyed Esmaeil Dorraji Doktorgradsstipendiat
- Kristin Andreassen Fenton Prosjektleder
eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT
Alle henvendelser rettes til eRapport, Helse Nord