Human Liver Regeneration
Prosjekt
- Prosjektnummer
- SFP880-09
- Ansvarlig person
- Arthur Revhaug
- Institusjon
- Universitetssykehuset Nord-Norge HF
- Prosjektkategori
- Flerårig forskningsprosjekt
- Helsekategori
- Oral and gastrointestinal
- Forskningsaktivitet
- 5. Treatment Development
Rapporter
Studien går ut på å undersøke hvilke genetiske styringsmekanismer som kontrollerer regenerasjon av leveren hos mennesker.En ønsker i denne studien å undersøke hvilke mekanismer i arvestoffet som styrer regenerasjonen av lever etter at deler av organet fjernes kirurgisk. Videre ønsker vi å se hvordan forbehandling av pasientene med cellgift påvirker denne prosessen. Vi ønsker å se på disse mekanismene over tid ved å ta vevsprøver umiddelbart etter operasjonen, og etter en, fire og åtte uker og samtidig undersøke hvordan leveren vokser ut vha CT undersøkelser og andre funksjonsundersøkelser.
Følgende pasienter inkluderes: alle som skal inn til minst 50% reseksjon og som ikke har ascites, cirrhose, generell blødningstendens, leverhemangiom, eller alvorlig hjertesvikt. Pasientene innlegges dagen før til CT lever og blodprøver (INR, Hb, Trc, forlik, Na, K, ASAT, ALAT, GT, Bilirubin). Under leverreseksjonene, taes to små biopsier fra den friske siden, og det måles trykk og blodføring i portvenen. Pasientene drar hjem på vanlig måte etter opr. De blir innkalt pånytt til en CT lever, blodprøver og perkutan leverbiopsi etter 1, 4 og 8 uker.
Biopsiene går til analyse på universitetet i Tromsø. Som formålet tilsier, får vi en oversikt over hva som foregår i omsetningen og uttrykket av arvestoffet i levercellen i gjenværende levervev etter en reseksjon. Vi får samtidig en oversikt over hvordan dette gjenspeiler seg i blodprøvene og hvordan leveren vokser ut bedømt med CT. Denne type studie er ikke hittil gjennomført på mennesker.
Prosjektet gjennomføres i samarbeid med sykehus utenfor Helse Nord (Oslo, Stckholm).
Prosjektet går ut på å analysere genekspresjonsprofiler i den regenererende menneskelige lever etter portvene ligering og reseksjon. Betydningen av cellegiftbehandling for dette studeres også. Dette er et samarbeidsprosjekt mellom Universitetssykehuset Nord-Norge og Ullevål Universitetssykehus.Etter leverskade, parenkymskade på grunn av medikamenter eller hepatitt og eller kirurgisk fjerning av deler av lever pga kreftsvulster osv, vil den friske lever resten vokse ut igjen. Et liknende fenomen sees etter avstengning av deler av blodforsyningen til lever (ved for eksempel portvene embolisering), hvor den delen som fortsatt har vanlig portal blodforsyning, vil kompensere og vokse over tid. Lever regenerasjon er sannsynligvis et resultat av den økte metabolske belastningen på de deler av organet som står igjen etter vevs tapet i kombinasjon med hormonell stimulus fra magetarm traktus. Leverens homeostase (metabolsk balanse) avhenger en fin balanse mellom disse ytre faktorene, kroppens behov for ny syntese av ulike stoffer og håndtering av avfallsstoffer.
Regenerasjonen foregår ved at ca 90 % av levercellene (hepatocyttene) som er igjen deler seg. Disse cellene har flere sett med arvestoff slik at celledelingen og alt som skal til for å forberede denne prosessen kan gå parallelt med cellenes metabolske aktivitet (det ”daglige arbeidet”).
Det som er felles for alle spesies er at denne regenerasjonsprosessen stanser når leveren har nådd sitt funksjonelle ekvilibrium. Imidlertid, vil den funksjonelle rehabiliteringen komme raskere enn volum restitusjonen.
Den genetiske kontrollen av denne prosessen er relativt godt studert på mus, rotter og i den siste tid, på gris. Relativt lite forskning på dette området har funnet sted på humant materiale (mennesker). Gener som regulerer den akutte betennelsesreaksjonen som oppstår etter lever reseksjon, dannelsen av celle skjelletet, dannelsen av komponenter utenfor og imellom cellene (byggverket og stillasene), produksjonen av proteiner som sirkulerer i blodbanen (eggehvite stoff bl.a.), produksjon av molekyler som inngår i signal overføring i cellene og mellom cellen, og ikke minst, molekyler (transkripsjonsfaktorer og proto-onkogener) som regulerer celledelingen blir ganske raskt (innen timer) aktivert etter en lever reseksjon. Gener som regulerer omsetningen av fettstoffer, alkohol, og medikamenter blir inaktivert til en viss grad.
Regenerasjonsprosessen har vert studert siden 1887, i ulike dyremodeller (stort sett hunder, gris, og gnagere) og man har lært mye om denne prosessen etter innføringen av lever transplantasjon på tidlig 60 tallet. Det har imidlertid vert påfallende lite genetisk forskning på dette området på mennesker.
Økningen i forekomsten av tykktarmskreft og den økende bevisstheten rundt tverrfaglig behandlingsformer (multimodal terapi) med cellegift før kirurgisk behandling (neoadjuvant cytostatika), koking av svulster i lever(radiofrekvens ablasjon), avstengning av deler av blodforsyningen til lever (portvene embolisering) og flertrinns operasjoner av svulster i lever betyr av det trengs mer forskning på dette området for å vise vei i den kliniske hverdag. Bruken av nyere cellegiftbehandling illustrerer dette: en ulempe med behandling med enkelte cellegiftstyper som irinotecan og oxaliplatin er den påfølgende ikke-alkoholiske steatohepatitt (NASH) og sinusoidalt obstruksjons syndrom (SOS) med den påfølgende nedsatte evnen til lever regenerasjon (lever vokser ut igjen etter å skjære vekke deler av den). Den svekkede evnen til regenerasjon betyr videre en svekket leverfunksjon og økt fare for leversvikt etter operasjon. Det er derfor viktig å undersøke regenerasjonsprosessen med både CT-røntgen med måling av hvordan og hvor fort leveren vokser ut igjen, samt undersøke hva som skjer i arvestoffet og dens omsetning i lever cellene når lever vokser ut igjen. Dette kan få konsekvenser for hvordan vi tilnærmer oss den kirurgiske behandlingen av pasienter med svulster i leveren. Det å studere hvordan cellegiftbehandlingen kan påvirke leverens evne til regenerasjon, kan også få konsekvenser for denne delen av behandlingen. Undersøkelsen av arvestoffets omsetning (transkripsjon / gen ekspresjon) er av stor interesse da det er i veldig liten grad utført noe slikt på mennesker før og kan få etterfølger for en mer målrettet cellegift behandling i fremtiden.
eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT
Alle henvendelser rettes til eRapport, Helse Nord