Immunterapeutiske effekter av LTX-315 - alene og i kombinasjon med kreftvaksinen GV1001
Prosjekt
- Prosjektnummer
- SFP924-10
- Ansvarlig person
- Tor Brynjar Stuge
- Institusjon
- Universitetet i Tromsø
- Prosjektkategori
- Postdoktorstipend
- Helsekategori
- Cancer and neoplasms
- Forskningsaktivitet
- 3. Prevention
Rapporter
Lytix Biopharma AS har i samarbeid med Universitetet i Tromsø utviklet et kreftmedikament som nå testes i kliniske studier. Produktet LTX-315 er et lite modifisert peptid med immunmodulerende egenskaper. I dette postdoktor-prosjektet har immunterapeutiske effekter av det membranaktive peptidet LTX-315 blitt kartlagt i forhold til muligheten for at peptidet kan stimulere immunsystemet til å drepe kreftceller. Prosjekt har vært i nært samarbeid med et PhD-prosjekt finansiert av Lytix Biopharma. Dette samarbeidet har resultert i en avlagt PhD med disputas i september 2013, en innsendt artikkel som nå er under revidering med ny innleveringsfrist 13. februar 2014, og et manuskript som er under utarbeidelse og som skal sendes inn i februar.
Fra studiet har vi vist at korte lytiske membranaktive peptider kan ha potensiale som en ny form for immunterapi mot kreft. Dyreforsøk viser at ved å injisere LTX-315 direkte i dermale tumorer kan det bli indusert komplett regresjon av disse tumorene. Disse musene viser også sekundær immunrespons siden de har beskyttelse mot tumorene ved re-inokulering av tumorceller. Dette arbeidet er sendt inn til Cancer Immunol. Immunother og er nå under revidering.
Vi har også studert effekten av å vaksinere mus med tumor-celle lysat kombinert med LTX-315 som adjuvant. Vaksinerte mus har vist profylaktisk beskyttelse mot inokulering av tumorceller, og denne beskyttelsen har vist langtidseffekt. Disse resultatene har blitt offentliggjort i en poster ved American Association for Cancer Research april 2013, og denne publikasjonen vil gjøres klar til innsending i løpet av februar 2014.
Dette arbeidet har vært viktig for å dokumentere virkningsmekanismene til LTX-315 som videre pasient-baserte studier baserer seg på. Disse kliniske studiene utføres i regi av Lytix Biopharma.
LTX-315 viser lovende potensiale til å stimulere immunsystemet mot kreft, både ved direkte injeksjon i tumor og som en adjuvant til tumor-celle lysat vaksinering. Det er igangsatt klinisk fase II studier for å undersøke om LTX-315 kan hemme kreftutvikling hos pasienter. Dersom dette virker godt vil dette gi grunnlag til videre utvikling av medikamentet, og til utprøving i kombinasjon med andre krefthemmende medikamenter.
Lytix Biopharma AS har i samarbeid med Universitetet i Tromsø utviklet et kreftmedikament som nå testes i kliniske studier. Produktet LTX-315 er et lite modifisert peptid med immunmodulerende egenskaper. Her kartlegges muligheten for at LTX-315 kan stimulere immunsystemet til å drepe kreftceller både i kreftpasienter og i dyremodeller.LTX-315 er et såkalt membranaktivt peptid. Det kan drepe celler og spesielt kreftceller ved å lysere cellemembranen, noe som vi vet fører til frigjøring av såkalte faresignaler. Disse faresignalene fører til aktivering av immunsystemet som igjen kan iverksette en spesifikk immunrespons mot kreftceller. Det finnes derfor flere mulige indikasjonsområder for membranaktive peptider innen kreftbehandling; peptidet kan drepe kreftceller direkte, men det kan også stimulere immunsystemet til å drepe kreftceller. I denne studien studeres sistnevnte strategi. LTX-315 har allerede vist seg å kunne stimulere effektive kreftspesifikke immunresponser i dyremodeller. I denne studien undersøkes om slike responser også kan induseres i kreftpasienter.
Ved studier av kliniske effekter av LTX-315 i kombinasjon med GV1001 i fase 1 studie har vi vist at LTX-315 kan ha en adjuvans effekt i noen pasienter når LTX-315 kombineres med kreftvaksinen GV1001, men det var ingen åpenbar dose-effekt respons av økende LTX-315 konsentrasjon slik at noen optimal adjuvans dose kunne ikke bestemmes. Studier for å videreutvikle og forbedre potensialet LTX-315 som adjuvans til kreftvaksiner har derfor vært fokusert i prekliniske studier inntil videre.
I prosjektet er det oppnådd gode resultater i prekliniske studier med bruk av LTX-315 som adjuvans i kombinasjon med kreftcelle lysat. I en eksperimentell melanoma modell har vi fått signifikant veksthemmende effekt ved å vaksinere fire ganger med LTX-315 og lysat (1 gang per uke) før subkutan inokulering av tumor celler. Dette vaksinerings-regimet resulterte i profylaktisk beskyttelse i mer enn 50% av dyrene. Beskyttelsen har vist seg å ha langtidseffekt i forhold til at dyrene fortsatt er beskyttet mot tumor dersom de får rechallenge av tumorceller mange uker seinere. Dette er oppsiktsvekkende data ved denne melanoma-modellen. Disse resultatene vil bli offentliggjort i en poster hvor abstraktet allerede er sendt til American Association for Cancer Research (AACR) 6-10 april 2013, og i tillegg er arbeidet med å publisere dette satt i gang.
Resultatene har også dannet grunnlaget for å gjøre flere prekliniske studier i mer translasjonelle dyremodeller i samarbeid med Rikshospitalet i Oslo i en stamcelle-modell for leverkreft, og Universitetet i Oslo i en gliomamodell.
Studier med terapeutisk vaksinering av etablert tumor med LTX-315 kombinert med lysat er også påbegynt. Dette er en mer klinisk relevant modell enn den profylaktiske modellen som har vært jobbet med til nå. Her trengs det videre optimalisering for å undersøke om vaksineringen kan hindre eller begrense tumorvekst. Det vil også bli gjort studier på adjuvans effekten til LTX-315 i kombinasjon med spesifikke kreft-peptider for å se om dyrene kan beskyttes mot tumor etter vaksinering. Dette er svært relevant å gjøre i forhold til å kunne optimalisere effekten av GV1001 med LTX-315 i pasienter.
I samarbeid med Lytix Biopharma AS (Lytix) er det ved Universitetet i Tromsø (UiT) utviklet et kreftmedikament som nå testes i kliniske studier. Produktet LTX-315 er et lite kjemisk modifisert peptid, avledet fra lactoferrin, med immunmodulerende egenskaper. I denne studien testes LTX-315 for aktivering av immunresponser mot kreft i kreftpasienter, samt at virkningsmekanismene til LTX-315 blir kartlagt ved bruk av eksperimentelle dyremodeller og cellekulturer.LTX-315 er et såkalt membranaktivt peptid. Det kan drepe celler og spesielt kreftceller ved å lysere cellemembranen, noe som vi vet fører til frigjøring av såkalte faresignaler. Disse faresignalene fører til aktivering av immunsystemet som igjen kan iverksette en spesifikk immunrespons mot kreftceller. Det finnes derfor flere mulige indikasjonsområder for membranaktive peptider innen kreftbehandling; peptidet kan drepe kreftceller direkte, men det kan også stimulere immunsystemet til å drepe kreftceller. I denne studien studeres sistnevnte strategi. LTX-315 har allerede vist seg å kunne stimulere effektive kreftspesifikke immunresponser i dyremodeller. I denne studien undersøkes om slike responser også kan induseres i kreftpasienter.
Kliniske effekter av LTX-315 i kombinasjon med GV1001 i fase 1 studie.
I denne studien ble potensialet til LTX-315 som adjuvans i kombinasjon med kreftvaksinen GV1001 studert. Kreftpasienter som var fri for tumorer ble behandlet over fem uker og immunresponsen mot GV1001 ble fulgt fra begynnelsen av behandlingen og over 10 uker. Tolv pasienter fordelt på fire grupper ble behandlet med varierende doser LTX-315 og konstant dose GV1001. Immunrespons mot GV1001 ble målt i tre pasienter i ulike grupper. Det kan konkluderes med at LTX-315 kan ha hatt en adjuvant effekt i noen pasienter, men uten en åpenbar dose-effekt respons av økende LTX-315 konsentrasjon kan en optimal adjuvansdose ikke bestemmes i denne omgang. Studien har gitt verdifull informasjon for videre prekliniske og kliniske studier, og verdifullt pasientmateriale for detaljerte studier av immunresponsen indusert av LTX-315.
Prekliniske studier
I prosjektet er det oppnådd lovende resultater med bruk av LTX-315 som adjuvans i kombinasjon med kreftcelle lysat. I en eksperimentell melanom modell er det oppnådd signifikant veksthemmende effekt ved å vaksinerer fire ganger med LTX-315 og lysat (1 gang per uke) før subkutan inokulering av tumor celler. Dette vaksinerings-regimet resulterte i profylaktisk beskyttelse i mer enn 50% av dyrene.
Et mål med prosjektet er å kartlegge virkningsmekanismene til LTX-315 mer i detalj. LTX-315`s evne til å indusere frigjøring av faresignaler fra cellekulturer blir studert. Histologi har også vært utført i en eksperimentell musemodell for å undersøke hvilke celler som infiltrerer injeksjonsområdet etter intradermal injeksjon av LTX-315. Det har også blitt utført en studie med bruk av LTX-315 som adjuvans i kombinasjon med kreftcelle lysat i en musemodell. Her ble det undersøkt om ulike administrasjonsstrategier ville gi forskjellig veksthemmende effekt i en eksperimentell melanom modell. I studiet ble LTX-315 administrert før, samtidig eller etter kreftcelle lysat for å vaksinerer musene mot kreftcelle antigener. Deretter fikk musene en challenge av den samme typen kreftceller som ble brukt i vaksinen, og vekst av tumor ble målt. Studiet må gjentas med et større antall dyr, men trenden kan tyde på at valg av administrasjonsstrategi av LTX-315 kan påvirke adjuvanseffekten betydelig med hensyn på veksthemming av tumorene.
For å videreutvikle og forbedre potensialet til LTX-315 som en adjuvans til kreftvaksiner kreves det fortsatt en god del eksperimentelle studier. Fokuset nå er videre optimalisering av adjuvanseffektene til LTX-315. Det jobbes også med å optimalisere en metode for å kvantifisere denne immunresponsen mer direkte enn ved bruk av profylaktiske modeller.
I samarbeid med Lytix Biopharma AS (Lytix) er det ved Universitetet i Tromsø (UiT) utviklet et kreftmedikament som nå testes i kliniske studier. Produktet LTX-315 er et lite kjemisk modifisert peptid, avledet fra lactoferrin, med immunmodulerende egenskaper. I denne studien testes LTX-315 for aktivering av immunresponser mot kreft i kreftpasienter.LTX-315 er et såkalt membranaktivt peptid. Det kan drepe celler og spesielt kreftceller ved å lysere cellemembranen, noe som vi vet fører til frigjøring av såkalte faresignaler. Disse faresignalene fører til aktivering av immunsystemet som igjen kan iverksette en spesifikk immunrespons mot kreftceller. Det finnes derfor flere mulige indikasjonsområder for membranaktive peptider innen kreftbehandling; peptidet kan drepe kreftceller direkte, men det kan også stimulere immunsystemet til å drepe kreftceller. I denne studien testes sistnevnte strategi. LTX-315 har allerede vist seg å kunne stimulere effektive kreftspesifikke immunresponser i dyremodeller. I denne studien undersøkes om slike responser også kan induseres i kreftpasienter.
Etter en del forberedelser har forsøkene kommet godt i gang. De først pasientene er nå under behandling. Blodprøver er tatt og vil bli analysert fortløpende for immunresponser mot en kreftvaksine som gis sammen med LTX-315. Ved rapporteringstidspunktet er det for tidlig å si om noen av pasientene har utviklet en immunrespons mot kreftvaksinen.
Postdoktoren som finansieres med midlene fra Helse Nord gikk ut i svangerskapspermisjon i juni 2010 og har derfor så langt kun deltatt i forberedelsene til studien. Pasientprøvene (blodceller) blir imidlertid fryst ned levende for senere analyse av immunrespons. Postdoktoren vil analysere cellulære responser i detalj etter at en primærbekreftelse på at en immunrespons er indusert.
I prosjektet er det utført lovende studier med bruk av LTX-315 som adjuvans i kombinasjon med kreftcelle lysat der en slik vaksinering førte til signifikant veksthemmende effekter i en en eksperimentell melanom modell
Vitenskapelige artikler
Berge Gerd, Eliassen Liv Tone, Camilio Ketil Andre, Bartnes Kristian, Sveinbjørnsson Baldur, Rekdal Oystein
Therapeutic vaccination against a murine lymphoma by intratumoral injection of a cationic anticancer peptide.
Cancer Immunol Immunother 2010 Aug;59(8):1285-94. Epub 2010 apr 27
PMID: 20422410
Doktorgrader
Ketil Andre Camilio
Short lytic anticancer peptides as a novel therapy against cancer
- Disputert:
- september 2013
- Hovedveileder:
- Baldur Sveinbjørnsson
Deltagere
- Tor Brynjar Stuge Prosjektleder
- Gerd Berge Postdoktorstipendiat
eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT
Alle henvendelser rettes til eRapport, Helse Nord