Loader

Senter for genterapi

Genterapi-programmet ble initiert fra 1999 via bevilgning fra SHD. På denne tiden var det stor optimisme knyttet rundt mulighetene for snarlig implementering av genterapi i kreftbehandling. Internasjonalt har dette ikke slått til. Samtidig har midlene vi har fått bevilget medført en unik oppbygging av kompetanse innen transfeksjons-teknologi samt molekylærbiologi generelt, som nå anvendes i de ulike prosjektene. Introduksjon av "stamcelle-konseptet" har de siste årene åpnet helt nye perspektiver innen kreftforskningen, og arbeidet med mesenchymale stamceller utgjør vår viktigste fellesaktivitet. Samtlige del-programmer beskrevet nedenfor har hatt stor nytte av den basiskunnskap som er ervervet gjennom Genterapi-programmet. Selv om programmet har fått en noe annen faglig vinkling de siste årene, må aktiviteten, og spesielt prosjektet med transformasjon av mesenchymale stamceller, ses som en naturlig videreføring av de opprinnelige aktiviteter.

Oppgaver og resultat
Prosjekt 1: Etablering av cancer stamceller fra humane hjernesvulster (Bjerkvig). Arbeidet konsentreres om xenotransplantasjonsmodeller in vivo hvor man kan variere hjernesvulstenes grunnleggende fenotypiske egenskaper. Gruppen har vist at disse svulstene har en utpreget infiltrativ vekst uten neo-vaskularisering. Gjennom screening av fenotyper har man påvist flere hundre funksjonelle proteiner som i øyeblikket blir kartlagt med henblikk på funksjon i en kreftutvikling. Arbeidet griper også direkte over i stamcelleforskning, idet man har kunnet vise at cellene i de ”ikke-angiogene svulstene” uttrykker en rekke nevrale stamcellemarkører. Gruppen har også vist at stamceller som bruker P13K-Akt signalveien har 10 ganger større kjemoresistens enn cellene som er avledet fra dem. Vi har ved hjelp såkalt multiplexed isobaric tagging proteomikk teknologi (ITRAQ) identifisert en rekke nye markører på kreftcellene. Vi har til nå identifisert 250 unike proteiner i plasmamembranen på de cellene som uttrykker stamcellemarkører. Flere av disse er nå blitt validert både i xenotransplantasjons-modellen og i klinisk materiale. Dette arbeidet er blitt publisert i topp journalen innenfor proteomikk (Mol Cell Proteomics). Vi har denne valideringsprosessen og også utføre funksjonelle experimenter for å finne ut hvilken betydning proteinene har for kreftsvulstenes vekst og spredning. Gruppen har også utviklet en immundefekt eGFP mus. Dette har blit gjort ved embryonal lentiviral genoverføring. Den fluorescerende musen har så blitt krysset med en NOD/Scid immundefekt stamme. Musemodellen tillater en komplett separasjon av tumorceller og normale celler. Modellen vil bli brukt for å finne ut hvordan kreftcellene kommuniserer med de normale cellene. Modellen vil på sikt også kunne bli brukt for å studere hvordan kreftceller med stamcelle-liknende egenskaper vokser og sprer seg in vivo. De viktigste funn gjort i 2009 er at de invasive kreftstamcellene i hjernesvulster bruker anaerob metabolisme, og at dette reguleres via P13-Akt signalveien. Gruppen er således i ferd med å utrede mekanismene bak angiogenese avhengig og uavhengig vekst ved maligne hjernesvulster. Våre funn vil danne et biologisk grunnlag for nye terapeutiske prisipper ved malign hjernesvulst. Hovedprosjektet 2: Onkogen transformasjon og behandlingsresistens i kreftsvulster (Lønning) Vår gruppe har tidligere vist at mutasjoner (ødeleggelser) av TP53, ”vaktmestergenet”, som koder for p53-proteinet, er assosiert med behandlingsresistens. Det faktum at svulster kan respondere på behandling tross mutert TP53, samt at vi ser behandlingsresistente tumorer med normalt TP53, tyder på at andre gener spiller en nøkkelrolle i disse funksjoner. Vi har i løpet av 2009 generert ytterligere data som støtter disse hypotesene. Vi har vist at alternative "splice varianter" i CHK2, som fungerer som aktivator av p53, hemmer dette genet (In press). Funnet er en oppfølgning av våre studier som viste betydningen av mutasjoner i Chk2 for resistensutvikling. Vi har videre arbeidet med 2 andre gener som spiller en nøkkelrolle i TP53-kaskaden, MDM2 samt ATM. MDM2 inaktiverer p53. og det er tidligere vist at en variasjon i dette genet (polymorfisme) øker dets aktivitet. Vår gruppe har nå funnet en ny polymorfisme som reduserer aktiviteten og gir nedsatt risiko for såvel bryst- som eggstokk-kreft (submitted). Det forhold at denne varianten kun finnes hos Europeere åpner for ny forståelse av kreftrisiko mellom befolkningsgrupper, og vi ser nå på betydning av variasjonen for behandlingseffekt. ATM-genet er "sensoren" som starter Chk2 samt p53 aktivering, og vi vil tidlig i 2010 ha sekvensert et størrre antall brystkreftsvulster for mutasjoner her. Innen prosjekt 3: ” Malign transformasjon av mesenchymale stamceller” har vi fortsatt våre studier over fenomenet spontan transformasjon av mesenchymale stamceller høstet fra normal human benmarg in vitro. Vi er i ferd med a kortlegge de transformerte mesenchymale stamcellene og utfører nå DNA fingerprinting av disse. Dette er viktig for en videre karakterisering av deres opphav. Prosjektet er blitt hemmet ved at to stipendiater for øyeblikket har fødselspermisjon. Vi vil i 2010 gjøre en bredere karakterisering av selve transformasjonsprosessen både med henblikk på genetiske og epigenetiske forandringer. Videre vil vi kartlegge transformerte mesenchymale stamceller som også har blitt etablert hos samarbeidspartnere.

Der vises til tidligere rapporter. Vi anser fremdriften innen prosjektet for 2009 som tilfredsstillende. Med de økonomiske rammer gruppen har hatt har man kunnet påta seg krevende prosjekter, hvilket er en forutsetning for å drive forskning på et så pass avansert nivå. Resultatene avspeiler seg ikke fullt ut i publikasjonslisten for 2009, i det flere større prosjekter er under fullføring og vil bli innsendt til publisering utover i 2010. Forskningsgruppene samlet har den kritiske masse som er nødvendig. I dette ligger og det meget viktige moment at vi ved å signalisere gode rammebetingelser i miljøet kan rekruttere den type unge forskertalenter som er innstilt på å ta såpass store utfordringer og ønsker å være med på såpass ambisiøs satsning. Vi ser i dette meget positivt på videreføring av aktivitet i årene som kommer under forutsetning av at de økonomiske rammer blir forutsigbare på samme nivå.

Kandidater merket * arbeider i det mesenchymale stamcelleprosjektet: Amra Grudic-Feta (stipendiat UiB) Agnete Svendsen (stipendiat) UiB * Gro Røssland (stipendiat) UiB * Anja Torsvik (stipendiat) Genterapi * Narve Brekkå (tekniker) Genterapi /EU prosjekt Kai-Ove Skaftnesmo (stipendiat) NFR Hrvoje Miletic (post doc) UiB Lars Prestegarden (student) UiB (p.t. permisjon) Martha Chekenya (post doc) Kreftforeningen Beryl Leirvaag, avd.ing., Genterapi * Vidar Staalesen, post doc, Kreftforeningen Christian Busch, stipendiat, Kreftforeningen Stian Knappskog, post doc, Kreftforeningen Christine Eriksen, tekniker, Genterapi * Elise de Faveri, avd.ing., Genterapi (p.t. permisjon) Anne Hege Straume, stipendiat, Kreftforeningen, (pt. svangerskapsperm.) Elisabet Ognedal Berge, stipendiat, Kreftforeningen Ranjan Chrisanthar, stipendiat, Helse-Vest Synnøve Yndestad, avd.ing., Genterapi

Aktivitet

Kvalitetsverktøy

  • brystkreftsvulster samt maligne melanomer behandlet med kjemoterapi, 1991, Biobank
Forskning

Vitenskapelige artikler

Lønning Per Eystein

Additive endocrine therapy for advanced breast cancer - back to the future.

Acta Oncol 2009;48(8):1092-101.

PMID:
19863216
Christoffersen Thoralf, Guren Tormod K, Spindler Karen-Lise Garm, Dahl Olav, Lønning Per Eystein, Gjertsen Bjørn Tore

Cancer therapy targeted at cellular signal transduction mechanisms: strategies, clinical results, and unresolved issues.

Eur J Pharmacol 2009 Dec;625(1-3):6-22. Epub 2009 okt 18

PMID:
19836383
Flågeng M Hauglid, Moi L L Haugan, Dixon J M, Geisler J, Lien E A, Miller W R, Lønning P E, Mellgren G

Nuclear receptor co-activators and HER-2/neu are upregulated in breast cancer patients during neo-adjuvant treatment with aromatase inhibitors.

Br J Cancer 2009 Oct;101(8):1253-60. Epub 2009 sep 15

PMID:
19755984
Lønning P E, Helle H, Duong N K, Ekse D, Aas T, Geisler J

Tissue estradiol is selectively elevated in receptor positive breast cancers while tumour estrone is reduced independent of receptor status.

J Steroid Biochem Mol Biol 2009 Oct;117(1-3):31-41. Epub 2009 jul 8

PMID:
19591931
Glynn Sharon A, Boersma Brenda J, Howe Tiffany M, Edvardsen Hege, Geisler Stephanie B, Goodman Julie E, Ridnour Lisa A, Lønning Per E, Børresen-Dale Anne-Lise, Naume Bjorn, Kristensen Vessela N, Chanock Stephen J, Wink David A, Ambs Stefan

A mitochondrial target sequence polymorphism in manganese superoxide dismutase predicts inferior survival in breast cancer patients treated with cyclophosphamide.

Clin Cancer Res 2009 Jun;15(12):4165-73. Epub 2009 jun 9

PMID:
19509150
Røsland Gro Vatne, Svendsen Agnete, Torsvik Anja, Sobala Ewa, McCormack Emmet, Immervoll Heike, Mysliwietz Josef, Tonn Joerg-Christian, Goldbrunner Roland, Lønning Per Eystein, Bjerkvig Rolf, Schichor Christian

Long-term cultures of bone marrow-derived human mesenchymal stem cells frequently undergo spontaneous malignant transformation.

Cancer Res 2009 Jul;69(13):5331-9. Epub 2009 jun 9

PMID:
19509230
Lønning P E

Lack of complete cross-resistance between different aromatase inhibitors; a real finding in search for an explanation?

Eur J Cancer 2009 Mar;45(4):527-35. Epub 2008 des 4

PMID:
19062270
Wang Jian, Miletic Hrvoje, Sakariassen Per Ø, Huszthy Peter C, Jacobsen Hege, Brekkå Narve, Li Xingang, Zhao Peng, Mørk Sverre, Chekenya Martha, Bjerkvig Rolf, Enger Per Ø

A reproducible brain tumour model established from human glioblastoma biopsies.

BMC Cancer 2009;9():465. Epub 2009 des 29

PMID:
20040089
Thulin Asa, Ringvall Maria, Dimberg Anna, Kårehed Karin, Väisänen Timo, Väisänen Marja-Riitta, Hamad Osama, Wang Jian, Bjerkvig Rolf, Nilsson Bo, Pihlajaniemi Taina, Akerud Helena, Pietras Kristian, Jahnen-Dechent Wilhelm, Siegbahn Agneta, Olsson Anna-Karin

Activated platelets provide a functional microenvironment for the antiangiogenic fragment of histidine-rich glycoprotein.

Mol Cancer Res 2009 Nov;7(11):1792-802. Epub 2009 nov 10

PMID:
19903770
Bjerkvig Rolf, Johansson Mikael, Miletic Hrvoje, Niclou Simone P

Cancer stem cells and angiogenesis.

Semin Cancer Biol 2009 Oct;19(5):279-84. Epub 2009 okt 7

PMID:
19818406
Rajcevic Uros, Petersen Kjell, Knol Jaco C, Loos Maarten, Bougnaud Sébastien, Klychnikov Oleg, Li Ka Wan, Pham Thang V, Wang Jian, Miletic Hrvoje, Peng Zhao, Bjerkvig Rolf, Jimenez Connie R, Niclou Simone P

iTRAQ-based proteomics profiling reveals increased metabolic activity and cellular cross-talk in angiogenic compared with invasive glioblastoma phenotype.

Mol Cell Proteomics 2009 Nov;8(11):2595-612. Epub 2009 aug 12

PMID:
19674965
Huszthy Peter C, Giroglou Tsanan, Tsinkalovsky Oleg, Euskirchen Philipp, Skaftnesmo Kai Ove, Bjerkvig Rolf, von Laer Dorothee, Miletic Hrvoje

Remission of invasive, cancer stem-like glioblastoma xenografts using lentiviral vector-mediated suicide gene therapy.

PLoS One 2009;4(7):e6314. Epub 2009 jul 20

PMID:
19617915
Johannessen T-C A, Wang J, Skaftnesmo K-O, Sakariassen P Ø, Enger P Ø, Petersen K, Øyan A M, Kalland K-H, Bjerkvig R, Tysnes B B

Highly infiltrative brain tumours show reduced chemosensitivity associated with a stem cell-like phenotype.

Neuropathol Appl Neurobiol 2009 Aug;35(4):380-93.

PMID:
19508445
Miletic Hrvoje, Niclou Simone P, Johansson Mikael, Bjerkvig Rolf

Anti-VEGF therapies for malignant glioma: treatment effects and escape mechanisms.

Expert Opin Ther Targets 2009 Apr;13(4):455-68.

PMID:
19335067
Lønning, P.E.

Tailored targeted therapy for all; a realistic and worthwhile objective?

Breast Cancer Res 11(Suppl 3); S7:1-5, 2009 (skal inn i PubMed)

Lønning, P.E.

Molecular classes of breast cancer and its clinical relevance

Curr Breast Cancer Rep 1: 183-189, 2009

Bjerkvig, R.

Tumor angiogenesis and molecular targets.

Frontiers in Bioscience, 2009: www.bioscinece.org/current/special/title.htm

Avlagte doktorgrader

Ranjan Chrisanthar

Resistance to chemotherapy in breast cancer; potential role of p21b, p27 and the p53 apoptotic pathway

Disputert:
Mars 2009
Hovedveileder:
Per Eystein Lønning

Forskningsprosjekter

Intratumour estrogen disposition in breast cancer

Per Eystein Lønning, Helse Bergen HF

Prosjektperiode:
2007 - 2012
Deltakende helseregion:
HV
Importance of MDM2 polymorphism status to cancer risk, prognosis, and therapy resistance

Per Eystein Lønning, Helse Bergen HF

Prosjektperiode:
2006 - 2011
Deltakende helseregion:
HV
Biological role of Chk2 alternative splicing

Per E Lønning, Helse Bergen HF

Prosjektperiode:
2007 - 2010
Deltakende helseregion:
HV
Forankring

Rapporten er forelagt ledelsen ved Helse Bergen HF, ved Direktør Kvinnsland

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til Faglig rapportering, Helse Vest

Personvern  -  Informasjonskapsler