Nasjonal behandlingstjeneste for hyperterm intraperitoneal kjemoterapi (HIPEC) ved kolorektal kreft, pseudomyksoma peritoneii og peritonealt mesoteliom

1. Vurdering av aktivitet mot oppgavespekteret Hvem er tjenesten for (inklusjon): Tjenesten tilbyr høyspesialisert kirurgi til pasienter i Norge ved 3 sykdommer: 1) colorectal kreft (begrensede peritoneale metastaser); 2) pseudomyxoma peritonei; og 3) abdominalt mesoteliom (begrensede peritoneale metastaser). Diagnostikk foregår ved henvisende sykehus, mens kombinasjonen av maksimal cytoreduktiv kirurgi (CRS; fjerning av all synlig tumor i buk/bukhinne) og deretter varm cellegiftbehandling i buken under operasjonen (HIPEC) foregår i behandlingstjenesten. Behandlingen tilbys de som tilfredsstiller inklusjonskriteriene slik disse framkommer i helsedirektoratets nasjonale retningslinjer for colorectal kreft. Ved påvisning av peritoneale metastaser under primæroperasjon av tykk- og endetarmskreft på egne lokale sykehus anbefales at primærtumor fjernes, men at det gjøres minst mulig kirurgi på den peritoneale sykdommen. Omfattende tidligere kirurgi vanskeliggjør CRS-HIPEC. Behandlingsresultatene er også bedre om pasienten henvises når peritoneale metastaser påvises, enn seinere etter at kjemoterapi evt. har sviktet. Eksklusjonskriterier: Pasienter som har sentrale glandelmetastaser, ikke-resektable organmetastaser eller generell carcinomatose på større avsnitt av tynntarmen egner seg ikke. Det samme gjelder stor overflateutbredelse av sykdom (Peritoneal Cancer Index, PCI, over 22-25). Røntgenologisk påvisning av peritoneale metastaser er vanskelig, og ved små lesjoner < 1 cm i diameter er sensitiviteten svært lav ved CT/ MR/ PET-CT. Pasienter med høy alder (>75 år) eller betydelig komorbiditet og/eller ECOG =2 vurderes uegnede, økt sykdomsutbredelse under pågående cellegiftbehandling likeså. Behandlingen forutsetter også at hele bukhulen er tilgjengelig for cellegift (adheranser må kunne løsnes). En behandler av og til seinere som systematisk second-look (etter systemisk cellegift 6 mnd etterfulgt av observasjon 3 mnd før henvisning) dersom: 1) kirurgi lokalt ble gitt uten HIPEC; eller 2) ved tilstedeværelse av ovariale metastaser eller 3) etter tumorperforasjon (individuell vurdering). Den høyspesialiserte og svært tidkrevende kirurgien (median >8 timer knivtid) utføres på Radiumhospitalet, OUS. Alle pasienter vurderes innen 1 uke og pasienter mottas til kirurgi i løpet av kort tid. HIPEC forlenger operasjonstiden med 2,5 – 3 timer. Cellegift sirkulerer i bukhulen i 90 minutter med temperatur 41,5 °C og flow ca 4 l/min. For å tilfredsstille norsk cellegiftlovgivning gis behandlingen i en lukket krets slik at omgivelsene ikke eksponeres for medikament. Det brukes hovedsakelig Mitomycin C (inntil 70 mg), ved abdominalt mesoteliom Cisplatin/ Doxorubicin, og en oppnår høye, og jevne konsentrasjoner i bukhulen, med begrenset systemisk toksisitet. Pasientene tilbys dedikert kirurgi, god informasjon og god sykepleie. De fleste utskrives til hjemmet (median 11 dager). Første kreftkontroll er i behandlingstjenesten etter 3 mnd. Deretter foregår oppfølging i egen helseregion i samarbeid med behandlingstjenesten. Alle pasienter diskuteres i ukentlig multidisiplinært møte. En prospektive MedInSight peritoneal kreft database inkluderer og overvåker alle pasienter (1100 inkluderte pasienter). Ved avslag tilbys pasientene samtale hos oss dersom de ikke slår seg til ro med informasjon meddelt av kolleger på samarbeidende sykehus, eller av egen fastlege. Nytt i 2015. • 4 pasienter med samtidig levermetastaser og peritoneale metastaser (som normalt ville blitt ekskludert fra begge behandlinger) er behandlet i 2015 i samarbeid med våre leverkirurger (3). • Likeledes er noen pasienter med primær tykktarmskreft og peritoneale metastaser behandlet og noen er overflyttet direkte etter operasjon på samarbeidende sykehus, for å få CRS-HIPEC i samme sykehusopphold. • Virksomheten i 2015 har vært økende med 247 henviste pasienter (+25 % i 2015). Hele 96 pasienter fra 19 fylker er behandlet i tjenesten, og andelen opererte som kunne tilbys HIPEC er 60 %. Noen er radikaloperert uten HIPEC (8), andre palliativ operert (22). Kun 8 fikk utført et eksplorativt inngrep (8,3 %). • CRS-HIPEC finansieres vanligvis med DRG kode 470. Kjemoterapidelen av operasjon er ikke finansiert, og behandlingstjenesten mottar 3-4 DRG for pasientene mens en økonomisk analyse vi har utført sammen med sykehusledelsen viser en totalkostnad på nærmere 10 DRG (underfinansiering ca 250 000 kr/ pasient). Studien er basert på alle kostnader/ pasientopphold gjennom 3 år.

2.Vurdering av aktivitet mot kompetansespredning Enheten har fått en større forskningsaktivitet siste året, se oppsumering om 8 pågående prosjekter. Det er etablert god kontakt mot forskningsinstituttene, både i dyreeksperimentelle studier, i basalforskning og i klinisk forskning. Alle operative pasienter inkluderes i forskningsdatabasen MedInSight peritoneal cancer som inneholder opplysninger om alle opererte pasienter fra starten i 1994, og om alle henviste fra mai 2010. Den prospektive basen utvikles stadig. Det tas tumor- og blodprøver til egen biobank av alle som samtykker og basen inneholder blodprøver og overskuddsvev fra 262 pasienter, herav 182 etter systematisk samling fra høsten 2013. To PhD prosjekter er pågående. 1 ble dessverre ikke fullført i 2015, men fullføres i 2016 (eksperimentell HIPEC; Olaf Sørensen) og et er godt i gjenge (ImmunoPeCa- Immuntoksinbehandling ved spredning til bukhinnen fra kolorektal kreft; Ida Frøysnes). Behandlingstjenesten har etablert god kontakt med utenlandske sentra. Kompetanse internt er øket gjennom samarbeid med andre enheter i avdelingen. Kolleger er tildelt mer dedikerte arbeidsoppgaver da forskning har vist sammenheng volum-kvalitet ved denne behandlingsformen. Egne resultater overvåkes kontinuerlig. Vår seksjon har i 2014/15 tatt initiativ til et europeisk multisenter samarbeid rundt pseudomyxoma peritoneii (Cure4PMP; partnere fra Storbritannia (Manchester, Basingstoke/Southampton), Belgia (Genk) og Frankrike (Lyon, Paris)). En søknad om EU-midler nådde ikke fram i denne runden, men vi ble støttet med midler fra National Organisation for Rare Diseases, (NORD), USA med prosjektstart i 2016. PMP har vært et sentralt fokusområde i vår avd på Radiumhospitalet siden 1994. Behandlingstjenesten hadde i 2015 flere norske gastrokirurger på gjesteopphold. Vi bidrar med innspill om behandlingen i en rekke faglige møter og jobber for at alle deler av den spesialiserte kreftomsorgen kjenner tilbudet vårt slik at pasienter som omfattes av tilbudet henvises uansett hvor de bor og hvilket sykehus de tilhører. Enheten praktiserer lik tilgang til tjenesten for pasienter fra alle helseregioner. En klinisk fase I/II studie, med MOC31PE immuntoksin som ble startet høsten 2014 og har inkludert 10 pasienter i 2015 (totalt 17 nå)(REK- nummer: 2013/1632). Inklusjonen tar litt tid da evaluering av bivirkninger, krever minst 14 dagers oppfølging av 1 pasient før neste kan behandles. Nytt i 2015 • Det er nylig etablerert egen internettside for behandlingstjenesten. Skjema for beregning av peroperativ PCI index legges ut sammen med en del informasjon om tjenesten, og kontaktopplysninger. Det vil snarlig foreligge flow-skjemaer for å lette seleksjonen av pasienter til behandlingstjenesten for samarbeidende sykehus og avdelinger. Dette kan f.eks. gjelde håndtering av samtidige levermetastaser eller håndtering ved intakt primær cancer og samtidig synkron peritoneale metastaser. http://www.oslo-universitetssykehus.no/omoss_/avdelinger_/hyperterm-intraperitoneal-kjemoterapi-ved-kolorektal-kreft-psudomyksoma-peritoneii-og-peritonealt-mesoteliom_ • En vitenskapelig artikkel med resultatene våre fra CRS-HIPEC behandling ved colorectal cancer er submitted i 2015 (se under vurdering av mål). Complete Cytoreductive Surgery and Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy for Colorectal Peritoneal Metastasis in Norway: Prognostic Factors and Oncologic Outcome in a National Patient Cohort. *Ida S Frøysnes, *Stein G Larsen, Milan Spasojevic; Svein Dueland, Kjersti Flatmark (*=delt 1.forfatterskap).

3.Vurdering av aktivitet mot målene Gode kontrolldata er viktig for å overvåke behandlingsmetoder, behandlingsresultater, og for å oppdage evt. sykdomsprogresjon og kanalisere pasientene til adekvat oppfølging og behandling i pasientens egen helseregion. Behandlingstjenesten har erfaring med operasjonsteknikken inklusive peritonectomi helt fra 1994 da vi startet blant de første sentrene internasjonalt med den nye behandlingen. Initialt ga vi etter peritonectomien 5-døgns intraabdominell cellegiftbehandling (EPIC) og denne teknikken ble avløst av HIPEC fra 2003. Lærekurven knyttet til kompleks kirurgi er gjennom et 500-talls prosedyrer redusert betydelig, og kort- og langtidsresultater er som ved de beste sentrene internasjonalt. Korte ventetider tilbys ved at vi tilpasser operasjonskapasiteten løpende til behovet. Resultater av behandling er diskutert under resultatmål. Vi har et godt system for overvåkning av behandlingsresultater da alle data om henvisningspraksis fra samarbeidende sykehus, fylker og helseregioner registreres, og da den enkelte pasients resultater plottes prospektivt i vår MedInSight forsningsdatabase som nå inneholder data om 1100 pasienter. I fjor valgte vi spesielt å fokusere på følgende parametre i årsrapporten for å vurdere egen tjeneste: Helseregionsfordeling; tid til vurdering og behandling; epikrisetid; andel eksplorative inngrep i forhold til opererte i behandlingstjenesten; komplikasjoner: 100 dagers dødelighet; 5-års overlevelse; tumorutbredelse og ressursbruk. Dette og mange andre faktorer legges inn i den prospektive databasen. For 2015 velger vi her i rapporten å fokusere mer på vårt materiale av 119 pasienter operert for peritoneale metastaser fra colorectal cancer (utenom blindtarm) fra januar 2004 – desember 2013. En artikkel er innsendt til internasjonalt tidsskrift. Her er 100 dagers mortaliteten 0, mens 15 % har komplikasjonsrate Accordian eller Dindo-Clavien =3. PCI index var 9 (0-18) i materialet og regnet fra operasjonsdato for inngrep mot peritoneale metastaser var 5-års overlevelsen hele 36 %, median 47 mnd. En del utvikler recidiv sykdom i bukhule, andre fjernmetastaser og noen blir sensorert pga kort oppfølging før lukking av studien, slik at 5-års sykdomsfri overlevelse kalkuleres til 14 %. En må minne om at dette er pasienter med forventet median overlevelse ca 2 år dersom de tåler å gå på systemisk behandling. Regionsfordeling: Antall pasienter henholdsvis vurdert og akseptert i behandlingstjenesten samt gitt CRS-HIPEC gjenspeiler befolkningsfordelingen i landet. Vi tror årets lille reduksjon i antall pasienter fra Helse Nord er innenfor tilfeldig variasjon da jo et par pasienter mer hadde bragt dem opp på forventet. Når det gjelder tid til vurdering og behandling er det fortsatt slik at en del av søknadene er mangelfulle ved at aktuelt billedmateriell ikke er medsendt eller at tidligere operasjonsbeskrivelser eller histologisvar ikke foreligger. Det sinker oss noe. Vi har god tro på at tilgang på skjemaer på vår internettside kan være positivt. Vi har fortsatt median liggetid på 11 dager. Noen må reopereres årlig men vi har fortsatt 0 % mortalitet etter 100 dager etter CRS-HIPEC i PC gruppen og lav mortalitet også ved behandling av pseudomyxom. Dette er svært bra for stor komplisert kirurgi. Andelen eksplorative inngrep ligger på et lavt nivå, i 2015 8,3 % (8 pasienter). Vi tror det er viktig at vi inkluderer pasienter så liberalt at det en del ganger ikke kan utføres kirurgi. Hvis vi var mer restriktive, ville vi treffe bedre i vurdering av operabilitet, men det ville vært mye større sjanse for at operable ikke ville nå fram til kirurgi i det hele tatt. Pseudomyxoma peritonei, forekommer hos ca. 3-4 nordmenn pr. million innbyggere årlig, har en bedre prognose enn peritoneale metastaser fra colorectal cancer og etter CRS-HIPEC lever mer enn 70 % 10 år etter behandling. Sjansen for lokal behandlingssvikt (lokalt recidiv) øker med sykdommens overflateutbredelse. Norge er et lite land med kun 5 mill. innbyggere og vår vurdering er at 1 behandlingssenter for CRS-HIPEC fortsatt er tilstrekkelig for å dekke dette behovet. Dette er også ønskelig ut i fra høyspesialisert drift, inngrepets kompleksitet og forhold knyttet til volum-resulatat og den lange lærekurven. Vi har bidratt på møter rundt utvidelse fra 2 sentra i Storbritannia til nå ca 5. På sikt tenker en seg 10 sentra i Storbritasnnia og Irland som hver for seg kan dekke en befolkning på opp til 10 millioner innbyggere.