eRapport

Miksovaskulær heterogenesitet og av-shunting (alv.syke)

Prosjekt
Prosjektnummer
2004236
Ansvarlig person
Knut Kvernebo
Institusjon
Oslo universitetssykehus HF
Prosjektkategori
Forskningsprosjekt
Helsekategori
Cardiovascular
Forskningsaktivitet
4. Detection and Diagnosis
Rapporter
2013 - sluttrapport
Prosjektet ble påstartet sommeren 2004. I disse årene er det bygget opp et forskningslaboratorium: Sirkulasjonslaboratoriet, Thoraxkirurgisk avdeling, Oslo Universitetssykehus, Ullevål, som arbeider med mikrosirkulasjons-forskning. Teorigrunnlag Biologisk kan menneskelivet defineres som summen av funksjon av alle kroppens celler (antall˜1014). Alle disse cellene er avhengig av oksygentilførsel fro å opprettholde liv og funksjon. Oksygenet tas opp i lungene og transporters ved hjelp av hjertets pumpekraft i pulsårene. Leveransen av oksygen til cellene skjer fra mikrosirkulasjonen. Svikt i lungefunksjonen og/eller svikt i sirkulasjonen vil derfor kunne føre til manglende oksygenleveranse fra mikrosirkulasjonen. En god definisjonen på begrepet ”Sirkulasjonssvikt” er derfor: mangel på tilstrekkelig oksygenleveranse til kroppens celler. I klinisk medisin har man ikke hatt tilgjengelige metoder for å måle oksygenleveransen til cellene. Man bruker i stedet metoder for karakteristikk av lungefunksjon, hjertefunksjon og funksjonen av transport-årene for diagnostikk, og som bakgrunn for valg av behandlingsstrategi. Det er imidlertid et stort problem at behandling kan normalisere de diagnostiske parameteren, uten at pasientenes utsikter bedres. I praksis betyr dette at mange pasienter får ineffektiv behandling, og det betyr stor sløsing med økonomiske og personalmessige ressurser. Målet for forskningen Utvikle metoder som kan brukes ved sengen, for måling av oksygenleveranse til cellene hos den enkelte pasient. Forskningsaktiviteter 1. Utvikling av metoder for undersøkelse av mikrosirkulasjonen hos pasienter. Arbeidet har skjer i nært samarbeid med Institutt for medisinsk teknikk, ved Linköpings Universitet. 2. Karakteristikk av målemetodene i dyreforsøk. Arbeidet skjer i nært samarbeid med Intervensjons-senteret, OUS, Rikshospitalet. 3. Applikasjon av maleteknikkene i kliniske studier. Slike studier skjer i samarbeid mellom Thoraxkirurgisk avdeling OUS og Hudavdelingen OUS, RH; Barneklinikken, OUS, Ullevål; Clevelandklinikken, Massachusetts General Hospital (MGH), Harvard University og Mayoklinikken i USA. Resultater Ved laboratoriet har vi utviklet et nytt diagnostisk konsept for måling av oksygenleveranse fra mikrosirkulasjonen. Via en multi-modalitets plattform bestående av tre optisk baserte og non-invasive måleapparater kan man innhente informasjon om mikrosirkulasjonen hos pasienter. Videre har vi utviklet et analysesystem for kvantifisering av leveransen basert på seks måleparametere. Til sammen utgjør disse seks parameterne en optisk biomarkør for sirkulasjonssvikt. Konseptet gir behandlende lege 1) objektiv fremstilling av graden av sirkulasjonssvikt; 2) informasjon om sirkulasjonsskaden er så alvorlig at den har medført celledød og 3) om iverksatt behandling hjelper for den enkelte pasient, basert på ved analyse av målinger før og etter start av behandling. Konseptet er patentert i 2013 (eies av OUS ved Inven2). Det planlegges annet et firma for kommersiell utvikling av konseptet (mCirc technologies). Videreutvikling av teknologien går kontinuerlig, samtidig med at det planlegges ”proof of concept” studier i samarbeid med kliniske miljøer ved OUS og internasjonalt. Blant annet er en studie av utvelgelse til og utsikter for pasienter som behandles med kunstig hjerte og lunge (ECMO) for akutt hjertesvikt i oppstartfasen. Studien ledes fra OUS, og har deltagelse fra Clevelandklinikken og MGH, Harvard University. En studie av konseptet brukt for å bedre tilheling av kroniske sår planlegges i samarbeid mellom OUS og Mayo klinikken. Konseptet og den utviklede optiske biomarkør for sirkulasjonssvikt vil kunne få meget betydelige effekter både for behandling av den enkelte pasient og for ressursprioriteringer og effektivitet av behandling i helsevesenet: Sirkulasjonssvikt kan forekommer lokalt eller generelt i kroppen. Lokale problemer kan opptre for eksempel i området rundt et kronisk sår, ved koldbrann i et ben eller ved svikt i et transplantert organ. Ved sjokk (utløst av sviktende hjertefunksjon, blødning eller blodforgiftning (sepsis), eller ved sukkersyke vil alle celler i kroppen kunne lide. Det er derfor meget store grupper pasienter som kan ha nytte av vår diagnostiske metode. For den enkelte pasient kan systemet brukes til å vurdere om den foreskrevete behandling er effektiv, og kan brukes til må optimalisere behandling. For samfunnet kan behovet for vår diagnostiske tilnærming ikke overvurderes. Muligheten til å sike at effektiv behandling vil ha store økonomiske effekter på helsebudsjettene. Men systemet gir også objektive kriterier for prioriteringer i helsevesenet, og i spørsmål om hvem som skal få tilgang til ekstremt dyr behandling. Eksempel: Ved OUS behandlet man rundt 50 pasienter med mekanisk hjerte og lunge maskin (ECMO). Kostnad er rundt 1 mill. kroner per pas. og dødelighet hos voksne er rundt 70%. Vårt konsept kan sikre at ECMO bare gis til dem med størst sjanse for overlevelse.
2012
Alle kroppens celler trenger leveranse av næringsstoffer og oksygen fra mikrosirkulasjonen. Prosjektet utvikler metoder for beskrivelse av mikrosirkulasjon hos pasienter og bruker disse på studier hos pasienter med sviktende sirkulasjonMenneskelivet kan defineres som den samlede funksjon av alle kroppens celler (˜10 i 14 potens celler). Hovedfunksjonen til sirkulasjons og respirasjons systemet er å legge til rette for at disse cellene skal fungere optimalt. Dersom sirkulasjonen svikter lokalt (f eks tette årer eller i transplanterte organer) eller generelt (hjertesvikt, blødningssjokk eller ved blodforgiftning, eller hos for tidlig fødte), eller at lungefunksjonen svikter, vil mikrosirkulasjonens nødvendige leveranse av næringsstoffer og oksygen til cellene svikte. I klinisk medisin brukes ikke mikrosirkulasjons-målinger til å styre behandling av svikt, fordi det har vært mangel på klinisk brukbare målemetoder, fordi mikrosirkulasjonen er kompleks i funksjon og struktur og fordi bare hud, øyet og munnhule er lett tilgjengelige for undersøkelse. I prosjektet utvikles: 1. Metoder for klinisk undersøkelse (sammen med ingeniører fra Linköping og Trondheim). 2. Bruk av metodenes studeres i dyremodeller 3. Kliniske studier gjennomføres i samarbeid med kliniske avdelinger 1. De metoder som brukes i dag er laser Doppler perfusjonsmåling, digitalisert video mikroskopi (mikrovaskulær tetthet og sirkulasjonsmønstre), samt diffusjons spektroskopi (måling av oksygenmetning i mikrosirkulasjonen). 2. I dyreforsøk har vi vist økt ujevnhet (økt heterogenesitet) i tetthet av mikrovaskuære kar og i blodstømningshastigheten i hårrørsårer ved blodforgiftning, og av oksygenfordelingen i vevet ved lungesvikt. 3. Kliniske studier foretas hos intensivpasienter som behandles med mekanisk hjertepumpe (Extracorporeal life support), hos nyfødte og hos pasienter med en sirkulasjonsforstyrrelse i huden ( Erythromelalgi). Det arbeides med å etablere et firma som skal videreutvikle teknologiene og kunnskapen i prosjektet.
2007
Forskningsarbeidet har som mål å utvikle og karakterisere teknikker som undersøker ernæringssituasjonen for enkeltcellene i kroppen. Informasjonen kan brukes til å velge behandlingsformer og teste behandlingseffekter hos kritisk syke.Midlene ble innvilget i sommeren 2004. I fremdriftrapporter 31.04. 2005 og 07.04.2006 er redegjort for problemene med å få lokaler til utstyr og forskning. UUS stilte 15.12.2006 lokaler til disposisjon, og først fa denne dato har vi kunnet benytte midler. Tilleggsfinansiering på kr. 250 000 er gitt av UiO og på kr. 100 000 fra privat donor. Status per i dag Lokaler: Eget laboratorium. Sirkulasjonslaboratoriet (SL), Thoraxkirurgisk avdeling, UUS Vitenskapelig aktive: 2. Knut Kvernebo (KK), Professor i throaxkirugi (prosjektleder), (UUS) 3. Drude Fugelseth (DF), Professor i neonatalmedisin (UUS) 4. Cato Mørk (CM), Professor i dermatologi (RH) 5. Torjus Wester (TW), Klinisk stipendiat, UiO 6. Zaheer Ahmed (ZA), Stud. Med., Forskerlinjen, Med. Fak. UiO 7. Siv Fredely (SF), ass. lege, barnaklinikken, UUS 8. Tobias Skylstad Kvernebo (TSK), ass. lege, barnaklinikken, UUS 9. Erik Häggblad (EH), Biomedisinek ingeniør, UUS 10. Mari Skylstad Kvernebo (MSK), ass. lege, hudavdelingen , RH Vitenskapelig produksjon Vi er i en oppbyggingsfase der vi har etablert kjente teknologier og utprøver og karakteriserer nye teknologier for klinisk bruk. Vår visjon er simultant å kunne beskrive lokal og systemisk svikt i mikrosirkulasjon ved hjelp av kvantifisering (Laser Doppler), beskrive mikrovaskulær morfologi (”Computer assisted video microscopy”) og ha mål på vevets oksygentesjon (diffusjonsspektroskopi). Disse data brukes til individrettet diagnostikk (hvor alvorlig er forstyrrelsen i vevsnutrisjon hos den enklete pasient?), prognostikk (er den perifere sirkulasjonssvikt så alvorlig at man bør avslutte behandling?) og vurdering av terapivalg/testing av behandlingseffekt. • ZA har nær ferdigstilt et manuskript (ikke publisert enda): Clinical microcirculation. A review of methods for analyzing micro-vascular images. • TW har undersøkt 8 pasienter i langtidsbehandling med hjerte/lunge maskin og arbeider med et referansemateriale av individer i forksjellige aldersgrupper • Vi har etablert en ”satelitt-enhet” sammen med DF/SF/EH/TSK som har som mål å bruke teknikkene for styring av premature i kuvøse. Et studie av friske nyføde planlegges ved barneavdelingen UUS • I samarbeid med hudavdelingen RH planlegges videre patogenestestudier for pasienter med Erythromelalgi (CM/MSK).
Vitenskapelige artikler
Fredly Siv, Fugelseth Drude, Wester Torjus, Häggblad Erik, Kvernebo Knut

Skin microcirculation in healthy term newborn infants - assessment of morphology, perfusion and oxygenation.

Clin Hemorheol Microcirc 2013 Sep 3. Epub 2013 sep 3

PMID: 24002120

Wester Torjus, Awan Zaheer Ahmed, Kvernebo Tobias Skylstad, Salerud Göran, Kvernebo Knut

Skin microvascular morphology and hemodynamics during treatment with veno-arterial extra-corporeal membrane oxygenation.

Clin Hemorheol Microcirc 2013 Jan 28. Epub 2013 jan 28

PMID: 23357861

Awan Z A, Häggblad E, Wester T, Kvernebo M S, Halvorsen P S, Kvernebo K

Diffuse reflectance spectroscopy: Systemic and microvascular oxygen saturation is linearly correlated and hypoxia leads to increased spatial heterogeneity of microvascular saturation.

Microvasc Res 2011 May;81(3):245-51. Epub 2011 mar 2

PMID: 21376735

Wester Torjus, Häggblad E, Awan Z A, Barratt-Due A, Kvernebo M, Halvorsen P S, Mollnes T E, Kvernebo K

Assessments of skin and tongue microcirculation reveals major changes in porcine sepsis.

Clin Physiol Funct Imaging 2011 Mar;31(2):151-8. Epub 2010 nov 18

PMID: 21087397

Kalgaard Ole Magne, Clausen Ole Petter, Mellbye Ove Johan, Hovig Torstein, Kvernebo Knut

Nonspecific capillary proliferation and vasculopathy indicate skin hypoxia in erythromelalgia.

Arch Dermatol 2011 Mar;147(3):309-14. Epub 2010 nov 15

PMID: 21079053

Awan Z A, Wester T, Kvernebo K

Human microvascular imaging: a review of skin and tongue videomicroscopy techniques and analysing variables.

Clin Physiol Funct Imaging 2010 Mar;30(2):79-88. Epub 2009 des 23

PMID: 20041906

Jonassen AA, Petersen AJ, Mohr S, Andersson C, Skattum J, Kvernebo K, Paulsen OG, Stokland O, Kirkebøen KA

Sevoflurane-induced malignant hyperthermia during cardiopulmonary bypass and moderate hypothermia.

Acta Anaesthesiol Scand 2004 Sep;48(8):1062-5.

PMID: 15315628

Orstavik K, Mørk C, Kvernebo K, Jørum E

Pain in primary erythromelalgia--a neuropathic component?

Pain 2004 Aug;110(3):531-8.

PMID: 15288393

Mørk C, Salerud EG, Asker CL, Kvernebo K

The prostaglandin E1 analog misoprostol reduces symptoms and microvascular arteriovenous shunting in erythromelalgia-a double-blind, crossover, placebo-compared study.

J Invest Dermatol 2004 Mar;122(3):587-93.

PMID: 15086539

Cato Mørk, Knut Kvernebo

Erytromelalgia

Treatment of skin disease, Fourth edition. Elsevier/Saunders. 2013, page: 242-244. (Editors Lebwohl, Heymann, Berth_Jones and Coulson). ISBN: 978-0-7020-5235-4/ Ebook ISBN: 978-0-7020-5236-1

Mørk C, Kvernebo K

Erythromelalgia

Bokkapittel i : Lebwohl M (ed): Treatment of skin disease. Sec. Edition. Mosbt/Elsevier Science Limited 2006. ISBN 0 323 03603 1

Doktorgrader
Ole Magne Kalgaard

Erythromelalgia: Clinical aspect, pathology and tehrapy

Disputert:
april 2012
Hovedveileder:
Knut Kvernebo
Deltagere
  • Cathrine Skorpen Nygaard Forsker (annen finansiering)
  • Göran Salerud Biveileder
  • Drude Merete Fugelseth Hovedveileder
  • Liv Kristin Ribsskog Sundheim Sundheim Forsker (annen finansiering)
  • Ane Halse Sporastøyl Forsker (annen finansiering)
  • Van Tran VAN TRAN NGOC PHUC Forsker (annen finansiering)
  • Mari Skylstad Kvernebo Doktorgradsstipendiat
  • Siv Fredly Doktorgradsstipendiat
  • Torjus Wester Doktorgradsstipendiat
  • Knut Kvernebo Prosjektleder

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til eRapport

Personvern  -  Informasjonskapsler