Mangel på glutation - en viktig risikofaktor ved schizofreni?
Prosjekt
- Prosjektnummer
- 2005132
- Ansvarlig person
- Håvard Bentsen
- Institusjon
- Diakonhjemmet sykehus
- Prosjektkategori
- Fritt forskningsprosjekt
- Helsekategori
- Psychiatry & Clinical Psychology
- Forskningsaktivitet
- Psykisk helse og rus
Rapporter
Glutation (GSH) er en antioksidant som finnes i alle kroppens celler. Mangel på glutation kan være en risikofaktor i hjernens utvikling og tidligere forsøk har vist at mangel på glutation gir skader i hjernen som er sammenliknbare med dem man ser ved schizofreni.I prosjektet måles nivået av glutation, glutation relaterte enzymer og markører på oksidativt stress i blod og cellekulturer (fibroblaster) hos en gruppe pasienter med schizofreni, schizoaffektiv sykdom og schizofreniform lidelse. Funnene vil bli sammenliknet med en gruppe friske kontroll personer i en pasient – kontroll studie. Pasienter og kontroller vil bli undersøkt to ganger med fire måneders mellomrom for å undersøke om eventuelle forskjeller er konstante eller om de varierer over tid.
De biologiske variablene vil bli sammenliknet med psykiske symptomer for å vurdere om lavt nivå av glutation og relaterte enzymer kan korreleres til økende psykiske symptomer / plager.
Nivået av glutation i blod og fibroblastceller vil også sammenholdes med pasientenes respons på behandling med EPA (en ?-3 fettsyre). Oksygenradikaler vil ødelegge nervecellenes membraner. Slik skade holdes i dag som en mulig sykdomsfremmende årsak ved schizofreni. Glutation har blant sine oppgaver i cellene å beskytte mot skade fra oksygenradikaler.
Vi vil undersøke ca 50 pasienter og 50 friske kontrollpersoner. Pasientene har tidligere deltatt i en studie om effekten av EPA og antioksidanter som tilleggsbehandling til ordinær antipsykotisk medisin ved schizofreni.
Dersom vi finner forskjeller i glutationnivået hos schizofrenipasienter og friske vil dette styrke vår teori om at mangel på glutation i hjernens utvikling er en viktig risikofaktor for utvikling av schizofreni. Dette leder i neste omgang frem mot muligheter for å begrense sykdomsutviklingen og å behandle sykdommen.
Veiledere for prosjektet er overlege, dr med Håvard Bentsen og avdelingsoverlege, professor, dr med Helge Refsum; begge ved Psykofarmakologisk avdeling, Diakonhjemmet Sykehus. Styringsgruppen består i tillegg av Professor Michel Cuénod og forskningssjef Kim Q Do, LUNEP.
Status per 15. februar 2009:
Til nå er 49 pasienter og 36 kontroller inkludert, til sammen 85. Målet er å være ferdig med inklusjoner innen 1. mars, og med oppfølgingsundersøkelser innen 30. juni 2009. Målet for avsluttet prosjekt / avlagt doktorgrad er innen utgangen av 2011.
Datainnsamlingen har tatt noe lengre tid enn forutsatt. Innledningsvis måtte inklusjonen avbrytes 1. halvår 2006 pga metodeproblemer. En del av pasientene måtte reinkluderes etter at analyseproblemene var løst. Det anslås at dette førte til et tidstap på om lag 6 måneder. Videre har pasientegruppen, personer med alvorlige sinnslidelser, vært vanskelig og tidkrevende å følge opp.
Prosjektet har mottat stipendiatmidler, lønnsmidler til stipendiat, fra Helse Øst for 2005-2007. Tilleggsfinansiering er nødvendig, og av avgjørende betydning, for å finansiere øvrige løpende kostnader.
Mangel på antioksidanten glutation kan øke faren for schizofreni. Ved Psykofarmakologisk avdeling, Diakonhjemmet sykehus etterundersøkes pasienter med schizofreni og friske kontroller. Vi vil vise at glutationsvikt forklarer hvorfor en av tre pasienter hadde svært lite flerumettet fett under akutt psykose, og at denne svikten skyldes gener.I forhold til vekten er det ingen andre organer som har en så høy konsentrasjon av omega-3 og omega-6 flerumettede fettsyrer og så høy energiomsetning som hjernen. Et velfungerende antioksidantforsvar er avgjørende for å beskytte flerumettede fettsyrer og arvestoffet i cellene mot oksidative skader. Glutation er den viktigste non-enzymatiske antioksidanten i hjernen. En sveitsisk forskergruppe ledet av dr. Kim Q. Do er trolig er verdens fremste når det gjelder studier av glutation-mangels betydning for schizofreni. De har vist: 1) forsinkede schizofrenilignende symptomer kan oppstå hos rotter på grunn av lavt GSH rundt fødselen; 2) personer med schizofreni har langt lavere GSH-nivå i hjernen enn friske; 3) hudceller fra pasienter med schizofreni øker ikke dannelsen av glutation under oksidativt stress så mye som dem fra friske kontroller; 4) lavt glutationnivå svekker funksjonen til NMDA-reseptorene, som er viktige for læring og hukommelse; 5) den nedsatte GSH-produksjonen kan skyldes avvik i gener som styrer glutationproduksjonen (glutation-cystein-ligase); 6) tilskudd av glutation-forløperen N-acetyl-cystein bedrer sykdomsforløpet. Glutationsvikt-teorien kan forene flere ulike teorier om årsaken til schizofreni, inkludert betydningen av stress og økt dopaminutskillelse.
Forskergruppen ved Psykofarmakologisk avdeling, Diakonhjemmet sykehus består av overlege dr.med. Bentsen, overlege/forsker Dag K. Solberg og bioingeniør Espen Jørstad og samarbeider tett med den sveitsiske forskningsgruppen.
I denne pasient-kontroll kohort studien undersøkes 50 pasienter med schizofreni og schizoaffektiv lidelse, samt 50 friske kontrollpersoner med 4 måneders mellomrom. Pasientene og de fleste kontrollene deltok i 2001-2003 i en behandlingsstudie med omega-3 fettsyren EPA og Vitamin E+C, ledet av dr. Bentsen. Pasientene var da i en akutt psykotisk fase. De følges nå opp i stabilisert fase. Til april 2008 er 40 pasienter og 34 kontroller blitt inkludert. Inklusjonen vil fortsette til ut i 2009.
Pasientenes symptomer, kosthold, røykevaner og legemiddelbruk undersøkes. Det tas blodprøver for å undersøke vanlige biokjemiske variabler, legemidler, fettsyrekonsentrasjon, antioksidanter og oksidativt stress. Hudceller dyrkes og sendes til Sveits hvor de stresses og analyseres for GSH relaterte stoffer.
Studiens formål er: 1) Å undersøke hos pasienter hvordan glutation, relaterte enzymer og genotyper henger sammen med diagnose, kosthold, røyking og medikasjon, kliniske og biokjemiske variabler, særlig flerumettede fettsyrer. 2) Å sammenligne pasientenes glutation-relaterte variabler med dem hos friske kontroller.
Vi kjenner ikke til andre studier av fettsyrer og antioksidanter ved schizofreni med et så bredt perspektiv og der data er fulgt opp over så lang tid. Vår hovedhypotese er at glutationsvikt forklarer hvorfor en av tre pasienter i akutt sykdomsfase skilte seg ut med svært lave nivåer av flerumettede fettsyrer. Dessuten vil vi vise at denne svikten er genetisk betinget, og den derfor er en viktig sårbarhetsfaktor for schizofreni.
Litteratur:
Gysin R et al. Impaired glutathione synthesis in schizophrenia: Convergent genetic and functional evidence. Proc Natl Acad Sci U S A 2007, 104, 16621-6
Nerk M et al. N-acetyl cystein as a glutathione precursor for schizophrenia – A double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Biol Psychiatry (in press 2008)
eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT
Alle henvendelser rettes til eRapport