Epidermal Growth Factor - a New Target for Prostate Cancer Therapy.
Prosjekt
- Prosjektnummer
- 2005190
- Ansvarlig person
- Kristin A. Taskén
- Institusjon
- Aker universitetssykehus HF
- Prosjektkategori
- Fritt forskningsprosjekt
- Helsekategori
- Oncogenesis & Cancer Research
- Forskningsaktivitet
- Laboratoriebasert somatisk
Rapporter
Hormonbehandling tilbys i dag pasienter med lokalavansert eller metastasert prostatakreft. Selv om de fleste responderer godt, vil de fleste over tid utvikle hormonrefraktær prostatakreft. Vi mangler i dag behandling som kan kurere disse og håpet er at EGFR-hemmere kan være til hjelp for noen pasienter.Aktivering av epidermal vekstfaktor reseptor (EGFR) er involvert i utvikling av prostatakreft. Mange av de nye terapeutiske tilnærmingene til prostatakreft som nå gjennomgår kliniske utprøvninger, er rettet mot signalveiene for vekstfaktorer, deriblant EGFR. Gefitinib (Iressa®, ZD1839) er en EGFR tyrosin kinase inhibitor som i kombinasjon med anti-androgenet, bicalutamide (Casodex) inngår i en fase II studie ved Oslo Urologiske Universitetsklinikk. Genfitinib har vist antiproliferativ-, proapoptotisk- og antiinvasjons-aktivitet i cellelinjer fra prostatakreft. De kliniske studiene har så langt vist hvor viktig det er å identifisere pasientgruppen som responderer på terapi med gefitinib. Amfiregulin (AREG) har vært foreslått som en mulig biomarkør for nonresponsive pasienter. Selv om epidermal vekst faktor (EGF) og transformerende vekst faktor a (TGF-a) er de foretrukne EGFR ligandene, kan også andre ligander binde og aktivere EGFR deriblant AREG. Vi har studert nivået av de ulike medlemmene av EGF reseptorer familien og AREG i hormon-sensitive og androgen-uavhengige prostatakreftcellelinjer. Deretter har vi undersøkt hvordan AREG aktiverer EGFR signalering og proliferasjon.
Vi observerte lavest mRNA nivå av ErbB2 og ErbB3 i PC-3 og DU145 celler som mangler androgenreseptor, samtidig som nivået av AREG var høyest i disse cellelinjene. Tilsvarende observerte vi en kraftig økning i mengde AREG i PC-3 celler som overuttrykker androgen reseptor. Dette er i samsvar med en tidligere studie som har viste at AREG er androgenregulert i LNCaP-celler. Det høyeste nivået av EGFR som er målmolekylet for Iressa, fant vi i LNCaP-C4-2 cellene (C4-2). Mens LNCaP-celler er en androgen-følsom prostatakreftcellelinje, representerer C4-2 cellene en androgen-uavhengig prostatakreftcelletype. Våre data indikerer at C4-2 er et modellsystem hvor EGFR er oppregulert for å fremme androgen-uavhengig vekst.
For å studere effekten av AREG på aktivering av EGFR signalveien, målte vi ERK-aktivering. Optimal konsentrasjon og tid ble bestemt ved stimulering med både EGF og AREG i tre av cellelinjene (LNCaP, C4-2 og DU145). Siden affiniteten for EGFR er 10 ganger lavere for AREG enn for EGF, observerte vi som forventet at vi oppnådde maksimal effekt ved 5-10 ng/ml EGF i PC-3 og C4-2 cellene, mens vi måtte opp i minimum 100 ng/ml AREG i alle cellelinjene. PC-3 cellene skilte seg litt ut ved at 50 ng/ml EGF gav størst effekt. Til vår overraskelse observerte vi store forskjeller i kinetikk mellom cellelinjene. Maksimal effekt målt som ERK aktivering ble observert etter 30 min. med EGF og etter 120 min. med AREG i C4-2 cellene. I PC-3 og DU145 cellene gav både EGF og AREG maksimal effekt allerede etter 5 min. Mekanismene bak denne observasjonen er ikke kjent.
Videre ble den konsentrasjons-avhengige effekten av Gefitinib på cellevekst (thymidininkorporering) studert i LNCaP og C4-2 celler. Vi oppdaget da at LNCaP er 10 ganger mer sensitive for Gefitinib enn C4-2 cellene. I LNCaP-cellene observerte vi 50% reduksjon i thymidininkorporering ved 1 nM Gefitinib, mens 10 nM Gefitinib kreves for å oppnå tilsvarende respons i C4-2. Effekten er den samme om cellene vokser i nærvær eller fravær av androgener. Som nevnt, var målsetningen for studien å undersøke om AREG påvirker effekten av Gefitinib . Vi observerte imidlertid ingen effekt av verken AREG eller EGF på proliferasjon i disse cellelinjene, og disse ligandene påvirket heller ikke effekten av Gefitinib.
Vitenskapelige artikler
Bjertnes, H., Taskén, K.A. and Eide, T.
Dissecting the EGFR pathway in prostate cancer
European Urology Supplements (2006) vol. 5(14) Abstract 81
Bjertnes H
Signalering fra epidermal vekstfaktor-reseptor i prostatakreft / Hilde Bjertnes
Hovedoppgave i farmasi (Cand.pharm.) - Universitetet i Oslo, 2006
eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT
Alle henvendelser rettes til eRapport