eRapport

Differentiating vascular and degenerative cognitive impairment: CSF factors, brain imaging and genetic risk factors

Prosjekt
Prosjektnummer
2006117
Ansvarlig person
Tormod Fladby
Institusjon
Akershus universitetssykehus HF
Prosjektkategori
Forskningsprosjekt
Helsekategori
Neurological
Forskningsaktivitet
4. Detection and Diagnosis
Rapporter
2010 - sluttrapport
Tidlig-diagnostikk av demenssykdommer kan tillate forebygging av demens. Vi utvikler metoder og markører for diagnostikk av kognitiv svikt ved sykdommer som gir demens som Alzheimers sykdom og vaskulært betinget kognitiv svikt. Målet er å finne frem til nye markører som kan gi grunnlag for bedre diagnostikk tidlig i sykdomsforløpet slik at forebyggende behandling kan startes før pasienten har fått en omfattende hjerneskade og demens. Alzheimers sykdom er den vanligste demenssykdommen. Hjernen kan lenge kompensere for sykdomsaktiviteten, slik at sykdomsmekanismene kan virke latent i hjernen i ti år før pasienten blir dement. Dette er et longitudinelt forskningsprosjekt hvor vi har undersøkt pasienter med subjektiv og mild kognitiv svikt vha. avanserte billeddannende teknikker som diffusjons-tensor MR og FDG- Positron Emisjons Tomografi, nevropsykologiske tester og molekylærbiologiske metoder. Resultatene gir oss en klar indikasjon på hvilke risikofaktorer og sykdomsmekanismer som er til stede hos de pasientene som senere utvikler demens. Undersøkelsene krever et tverrfaglig team som består av sykepleiere, leger, nevropsykologer og laboratoriepersonale. Prosjektet har gitt opphav til en rekke publikasjoner, og en avlagt doktorgrad i 2009. Et produktivt nasjonalt og internasjonalt forskningsnettverk er etablert hvor man blant annet samarbeider om å standardisere og optimalisere protokoller og pasientforløp. Dette har dannet grunnlaget for flere nye doktorgradsarbeider hvor resultater publiseres fortløpende. Forekomsten av Alzheimer øker raskt særlig fra 65 år og på grunn av endringer i alderssammensetningen i befolkningen kommer derfor antallet personer med demens til å dobles eller tredobles fram til 2035. I tillegg kommer pasienter med lettere grader av kognitiv svikt (subjektiv og mild kognitiv svikt), uten utviklet demens. Alzheimers sykdom er allerede en stor byrde for det offentlige helsevesen. Demenssykdommer er kroniske og progressive, og for de som rammes fører sykdommen til tap av sosiale, arbeidsrelaterte og daglige funksjoner, samt redusert helserelatert livskvalitet for de pårørende. Tidlig diagnostikk og intervensjon er derfor helt avgjørende for å forebygge/bremse sykdomsutviklingen før irreversibel hjerneskade og påfølgende hukommelsessvikt er et faktum. Presis sykdomsdiagnostikk og intervensjon i tidlig fase krever en god forståelse av sykdomsmekanismene. Utvikling av ny og standardisert teknologi og metodikk for utredning og behandling må vektlegges. En videre implementering i klinisk virksomhet vil komme pasient, pårørende og samfunnet til gode. Funn fra prosjektene patenteres i både EU og USA. I tillegg er det etablert industrielle samarbeidsprosjekter og kliniske intervensjonsstudier rundt denne pasientgruppen. Ved hjelp av strategien vi benytter får vi fanget opp disse pasientene så tidlig som mulig, og vi får et svært godt sammenligningsgrunnlag for å bedømme evt. effekt av forebygging og medikamenter.
2008
Vi utvikler metoder og markører for diagnostikk av demens og sykdommer som kan gi demens, som bla. mild kognitiv svikt, Alzheimers sykdom, frontallappsdemens og andre. Målet er å finne frem til nye markører som kan gi grunnlag for bedre diagnostikk, bedre behandling og bedre forebygging av denne typen sykdommer.Mellom 80 og 120 personer pr.100 000 innbyggere mellom 45 og 64 år har en demensdiagnose. I tillegg kommer pasienter med lettere grader av kognitiv svikt (subjektiv og mild kognitiv svikt), uten utviklet demens. Forekomsten av Alzheimers sykdom øker raskt for etter 65 år, slik at nesten to tredeler av personer med demens over 65 år har Alzheimers sykdom, mens det blant de under 65 år bare er en tredjedel med denne sykdommen. Hukommelsesproblemer er ofte et av de første symptomene som opptrer ved Alzheimers sykdom. Flere faktorer spiller inn i utviklingen av sykdommen, bla. genetiske risikofaktorer, høyt blodtrykk og høyt kolesterol er noen av de. Et av kjennetegnene til Alzheimers sykdom er avleiringer av amyloide (senile) plakk i hjernevevet. Disse består av et protein som heter beta-amyloid, som trolig er med på å skade hjernevevet slik at man utvikler hukommelsesproblemer og hjernesvinn. I dette forskningsprosjektet som utgår fra Ahus inkluderer vi pasienter med mild grad av hukommelsesproblemer, men som ennå ikke har demens. Dette er en longitudinell studie hvor pasienter og kontroller har blitt inkludert fortløpende siden 2005. Re - undersøkelsen av de første pasientene startet i 2008. Så langt er 106 pasienter og kontroller inkludert, hvor 14 pasienter og kontroller har vært igjennom re – undersøkelsen. Undersøkelsene krever et tverrfaglig sammensatt team som består av sykepleiere, leger, nevropsykologer og laboratoriepersonale. Prosjektet benytter seg av avanserte bildeteknikker som diffusjons-tensor MR (DTI) og FDG- Positron Emisjons Tomografi (PET) som tillater oss å studere strukturelle og funksjonelle avvik i hjernen. Implementering av avansert software for blant annet nøyaktig beregning av volum og tykkelse er en viktig del av prosjektet, samt stoffskifte i de samme strukturene. DTI fremstiller hvit substans og nervebaner i hjernen og vil gi oss ytterlige informasjon om betydningen av hvit substans forandringer. Trolig vil det være gunstig å behandle slike forandringer tidlig og således minske risikoen for Alzheimer sykdom. PET undersøkelser av hjernen kan være med på å detektere Alzheimer sykdom tidlig i forløpet, trolig også før man får symptomer slik som hukommelsesproblemer. I løpet av 2009 vil en variant av PET (PiB-PET) være tilgjengelig for prosjektet i Norge. PiB-PET er en metode for å framstille amyloide plakk i hjernevevet og er derved med å spille en viktig rolle når det gjelder å stille en tidlig diagnose, slik at man kan få riktig behandling på et tidlig tidspunkt. Dette sammen med analyser av spinalvæske og nevropsykologisk testing bidrar til å kartlegge risikofaktorer som kan være med å si oss noe om hvilke pasienter med milde hukommelsesproblemer som senere kommer til å utvikle demens. Resultatene viser så langt en sterk sammenheng mellom redusert volum av enkelte hjernestrukturer og hukommelsesvansker, og også sammenheng med metabolsk aktivitet i de samme strukturene. Vi har etablert et produktivt forskningsnettverk som involverer forskere ved Psykologisk Institutt UiO, Oslo Universitetssykehus (Rh/DNR) og Sahlgrenska i Göteborg foruten Ahus. Prosjektet har gitt opphav til en rekke publikasjoner, bla. de tre første innen klinisk PET-forskning her i landet. Endepunktet for pasientene i denne studien er progresjon til demens. Nevroklinikken, Ahus er også involvert i en studie der pasienter fra denne studien som når endepunktet, dvs. utvikler demens, får prøve ut medikamenter som kan stoppe/forhindre avleiringen av amyloide plakk, Dette er en av flere mulige behandlingsstrategier som for tiden utprøves mot Alzheimers sykdom. Både utprøving av behandling, og etter hvert behandling i klinisk praksis må komme i gang tidlig, fordi hjernen ellers er irreversibelt skadet og sykdomsprosessen mest sannsynlig ikke kan bremses opp. Ved denne strategien får vi fanget opp disse pasientene så tidlig som mulig, og vi får et svært godt sammenligningsgrunnlag for å bedømme evt. medikamenteffekt.
2007
Pasientene som inkluderes blir fulgt opp i form av testing av kognitiv funksjon og funksjon i daglige aktiviteter. Sykepleier koordinerer og følger pasientene til bildeundersøkelser, både cerebral MR og FDG-PET. I løpet av 2008 startes reundersøkelsene.Dette vil innebære nye bildediagnostiske undersøkelser samt nevropsykologisk testing.I dette prosjektet inkluderer vi pasienter med mild til moderat grad av hukommelsesproblemer, men som ennå ikke har demens. Disse pasienten vil bli fulgt opp over flere år. Vi bruker avanserte bildeteknikker (diffusjons-tensor MR og PET) sammen med analyser av spinalvæske og nevropsykologisk testing. Dette for å kartlegge risikofaktorer som kan være med å si oss noe om hvilke pasienter med milde hukommelsesproblemer som senere kommer til å utvikle demens. Når man blir eldre blir ofte blodårene i hjernen trangere. Dette vil føre til at for lite surstoff kommer frem til dype deler av hjernen og noen vil utvikle små forandringer i hjernevevet. Disse forandringene, som kalles hvit substans lesjoner, vil i større grad utvikles hos mennesker som har høyt blodtrykk og høye verdier av Homocystein i blodet (se vitamin-B stoffskiftet). Disse lesjonene kan i seg selv gi problemer med hukommelsen, men vi har også sett at de kan være med på å øke risikoen for å utvikle Alzheimer sykdom. Hukommelsesproblemer er ofte et av de første symptomene som opptrer ved Alzheimer sykdom. Flere faktorer spiller inn i utviklingen av sykdommen. Genetiske risikofaktorer, høyt blodtrykk og høyt kolesterol er noen av de. Et av kjennetegnene til Alzheimer sykdom er avleiringer av amyloide (senile) plakk i hjernevevet. Disse består av et protein som heter beta-amyloid. Det er trolig dette som er med på å skade hjernevevet slik at man utvikler hukommelsesproblemer og hjernesvinn. For tiden er det flere studier på gang rundt i verden, hvor man prøver ut medikamenter som kan stoppe avleiringen av amyloide plakk. Det vil ta litt tid før slike medikamenter vil bli tatt i bruk, men når de blir klare er det svært viktig at man kan komme i gang med behandlingen tidlig i sykdomsforløpet. Dette vil da kunne bremse opp sykdomsprosessen betraktelig. Diffusjons-tensor MR undersøkelser fremstiller hvit substans og nervebaner i hjernen og vil gi oss ytterlige informasjon om betydningen av hvit substans forandringer. Trolig vil det være gunstig å behandle slike forandringer tidlig og således minske risikoen for Alzheimer sykdom. Positron Emmsisjons Tomografi (PET) undersøkelser av hjernen kan være med på å detektere Alzheimer sykdom tidlig i forløpet, trolig også før man får symptomer slik som hukommelsesproblemer. Man kan med forskjellige PET metoder fremstille aktiviteten og amyloide plakk i hjernevevet. PET vil derfor spille en viktig rolle når det gjelder å stille en tidlig diagnose, slik at man kan få riktig behandling på et tidlig tidspunkt. Etter prosjektoppstart i 2005 hadde man pr 12.12.2007 inkludert 49 pasienter med mild kognitiv svikt og 26 friske kontroller. To manus er publisert (Stenset V., et al., Diaschisis after thalamic stroke: a comparison of metabolic and structural changes in a patient with amnesic syndrome. Acta Neurol Scand Suppl. 2007;187:68-71 og Stenset V., et al. Associations between white matter lesions, cerebrovascular risk factors, and low CSF Abeta42. Neurology 2006;67:830-3), to manus er akseptert (Fjell, A.M., et al., Brain morphometry correlates stronger with episodic memory in MCI patients than CSF biomarkers and APOE, AJNR, in press og Stenset V., et al., White matter lesion severity is associated with reduced cognitive performances in patients with normal CSF Abeta42. Acta Neurol Scand, in press) og flere er under bearbeidelse (bl.a. Stenset V., et al. Demyelination of cingulum fiber tracts in MCI Patients with Abnormal CSF t-TAU: A Diffusion Tensor Imaging Study og Stenset V., et al. APOE epsilon4 and White Matter Lesion Interaction in the Development of Alzheimer`s Disease). De to sistnevnte forventes klare i løpet av sommeren 2008.
Vitenskapelige artikler
Selnes Per, Blennow Kaj, Zetterberg Henrik, Grambaite Ramune, Rosengren Lars, Johnsen Lisbeth, Stenset Vidar, Fladby Tormod

Effects of cerebrovascular disease on amyloid precursor protein metabolites in cerebrospinal fluid.

Cerebrospinal Fluid Res 2010;7():10. Epub 2010 jul 30

PMID: 20673341

Wallin Anders, Fladby Tormod

Do white matter hyperintensities on MRI matter clinically?

BMJ 2010;341():c3400. Epub 2010 jul 26

PMID: 20660505

Chalbot Sonia, Zetterberg Henrik, Blennow Kaj, Fladby Tormod, Grundke-Iqbal Inge, Iqbal Khalid

Cerebrospinal fluid secretory Ca2+-dependent phospholipase A2 activity: a biomarker of blood-cerebrospinal fluid barrier permeability.

Neurosci Lett 2010 Jul;478(3):179-83. Epub 2010 mai 12

PMID: 20470866

Grambaite Ramune, Stenset Vidar, Reinvang Ivar, Walhovd Kristine B, Fjell Anders M, Fladby Tormod

White matter diffusivity predicts memory in patients with subjective and mild cognitive impairment and normal CSF total tau levels.

J Int Neuropsychol Soc 2010 Jan;16(1):58-69. Epub 2009 okt 19

PMID: 19835655

Fjell Anders M, Amlien Inge K, Westlye Lars T, Stenset Vidar, Fladby Tormod, Skinningsrud Anders, Eilsertsen Dag E, Bjørnerud Atle, Walhovd Kristine B

CSF biomarker pathology correlates with a medial temporo-parietal network affected by very mild to moderate Alzheimer's disease but not a fronto-striatal network affected by healthy aging.

Neuroimage 2010 Jan;49(2):1820-30. Epub 2009 sep 30

PMID: 19800012

Walhovd K B, Fjell A M, Amlien I, Grambaite R, Stenset V, Bjørnerud A, Reinvang I, Gjerstad L, Cappelen T, Due-Tønnessen P, Fladby T

Multimodal imaging in mild cognitive impairment: Metabolism, morphometry and diffusion of the temporal-parietal memory network.

Neuroimage 2009 Mar;45(1):215-23. Epub 2008 nov 13

PMID: 19056499

Stenset Vidar, Hofoss Dag, Berstad Audun Elnaes, Negaard Anne, Gjerstad Leif, Fladby Tormod

White matter lesion subtypes and cognitive deficits in patients with memory impairment.

Dement Geriatr Cogn Disord 2008;26(5):424-31. Epub 2008 okt 23

PMID: 18946220

Skinningsrud Anders, Stenset Vidar, Gundersen Astrid S, Fladby Tormod

Cerebrospinal fluid markers in Creutzfeldt-Jakob disease.

Cerebrospinal Fluid Res 2008;5():14. Epub 2008 aug 27

PMID: 18727840

Fjell A M, Walhovd K B, Amlien I, Bjørnerud A, Reinvang I, Gjerstad L, Cappelen T, Willoch F, Due-Tønnessen P, Grambaite R, Skinningsrud A, Stenset V, Fladby T

Morphometric changes in the episodic memory network and tau pathologic features correlate with memory performance in patients with mild cognitive impairment.

AJNR Am J Neuroradiol 2008 Jun;29(6):1183-9.

PMID: 18544670

Stenset V, Hofoss D, Johnsen L, Skinningsrud A, Berstad A E, Negaard A, Reinvang I, Gjerstad L, Fladby T

White matter lesion severity is associated with reduced cognitive performances in patients with normal CSF Abeta42 levels.

Acta Neurol Scand 2008 Dec;118(6):373-8. Epub 2008 mai 28

PMID: 18510598

Stenset V, Grambaite R, Reinvang I, Hessen E, Cappelen T, Bjørnerud A, Gjerstad L, Fladby T

Diaschisis after thalamic stroke: a comparison of metabolic and structural changes in a patient with amnesic syndrome.

Acta Neurol Scand Suppl 2007;187():68-71.

PMID: 17419833

Stenset V, Johnsen L, Kocot D, Negaard A, Skinningsrud A, Gulbrandsen P, Wallin A, Fladby T

Associations between white matter lesions, cerebrovascular risk factors, and low CSF Abeta42.

Neurology 2006 Sep;67(5):830-3.

PMID: 16966546

Fladby T, Bryhn G, Halvorsen O, Rosé I, Wahlund M, Wiig P, Wetterberg L

Olfactory response in the temporal cortex of the elderly measured with near-infrared spectroscopy: a preliminary feasibility study.

J Cereb Blood Flow Metab 2004 Jun;24(6):677-80.

PMID: 15181375

N.A. Verwey1,2, W.M. van der Flier2, K. Blennow3, C. Clark4, S. Sokolow5, P.P. De Deyn6, D. Galasko7, H. Hampel8, T. Hartmann9, E. Kapaki10, L. Lannfelt11, P.D. Mehta12, L. Parnetti13, A. Petzold14, T. Pirttila15, L. Saleh16, A. Skinningsrud17 a.o

A worldwide multicenter comparison of assays for CSF biomarkers in Alzheimer disease

The Annals of Clinical Biochemistry, accepted

Cappelen T., Stenset V., et al

18F-FDG PET compared with CSF-biomarkers in patients with mild cognitive impairment

Annual congress of the European Association of Nuclear Medicine, 13.10-17.10 2007, Copenhagen

Stenset V., et al

Interactions of white matter lesions and APOE epsilon 4 in teh development of alzheimers disease

AAN annual meeting, 28.04 - 05.05 2007, Boston

Stenset V., et al

Interactions of white matter lesions and APOE epsilon 4 in the development of alzheimers disease

Nevrodagene, Oslo 2006

Grambaite R., Stenset V., et al

Hukommelsesforstyrrelser etter anteromedialt Thalamusinfarkt. Nevropsykologi, DTI, MR-T2 og FDG-PET

Nevrodagene, Oslo 2006

Stenset V., et al

Cytochrome p46 polymorphisms and MRI white matter lesions (WML) in patients with asubjective memory impairment.

2nd ESF conference on functional genomics and disease, Oslo 6-10 september 2005

Stenset V. et al

Associations between age, cholesterol, homocystein, hypertension, CSF abeta 42 and MRI white matter lesions (WML) in patients..

9th EFNS congress, Athens 17-20 september 2005

Stenset V., et al

Associations between age cholesterol, homocysteine, hypertension, CSF abeta 42 and MRI white matter lesions (WML) in patients...

Nevrodagene Oslo 2005

Stenset V., et al

Associations between CSF Ab42 and MRI white matter lesions (WML) and hypercholesterolemia in patients with subjective memory..

VAScOG 2005, Florence italy

Stenset V., et al

Cytochrome p46 (CYP46) polymorphism and MRI white matter lesions (WML) i patients with subjective memory impairment

Norsk forum for nevropsykiatri, 2004 Oslo

Stenset V., et al

Cytochrome p46 (CYP46) polymorphisms and MRI white matter lesions (WML) in patients with subjective memory impairment

Nevrodagene oslo 2004

Stenset V., et al

Associations of subcortical but not periventricular white matter lesions with low CSF Abeta 42.

ICAD 2006, Madrid Spain

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til eRapport

Personvern  -  Informasjonskapsler