eRapport

CNS protein sykdomsmarkører i cerebrospinalvæske hos pasienter med kognitiv svikt, demens eller annen nevrologisk sykdom - doktorgradstipend: proteomikk

Prosjekt
Prosjektnummer
2006122
Ansvarlig person
Tormod Fladby
Institusjon
Akershus universitetssykehus HF
Prosjektkategori
Fritt forskningsprosjekt
Helsekategori
Neurology
Forskningsaktivitet
Nevrofag
Rapporter
2008
I dette prosjektet utvikler og etablerer vi metoder for kjente og nye proteomiske markører til nytte i diagnostikk og behandling av nevrodegenerative sykdommer. Bruk av etablerte og nye markører vil gi bedre etiologisk forståelse og mulighet for mer etiologisk rettet behandling for pasienter i helseregionen som lider av denne sykdommen.Vi er i en demografisk situasjon med stadig større andel eldre i befolkningen. Dette fører til at forekomsten av demenstilstander og andre nevrodegenerative sykdommer øker. Det er i dag mangelfull diagnostikk i denne pasientgruppen hvor tidlig diagnose og riktig behandling blir avgjørende for sykdomsforløpet. Forskningsprosjektet kartlegger og evaluerer kjente og nye sykdomsmarkører som kan gi økt forståelse for sykdomsmekanismene involvert, monitorering av sykdomsaktivitet og mulige behandlingsalternativer. Prøvematerialet består hovedsakelig av spinalvæske (CSF), men også blod undersøkes. Spinalvæske (CSF) er det ekstracellulære miljø som avspeiler prosessene i sentralnervesystemet (CNS) best. På grunn av blod/hjerne barrieren vil analyser i blod ikke avspeile de patologiske prosessene i CNS med mindre den patologiske prosessen er så omfattende at blod/hjerne barrieren er vesentlig skadet. Ved kroniske sykdommer som demensutvikling, multippel sklerose, Creutzfeldt Jakob sykdom, Schizofreni og andre er CSF en klart bedre markør for patologiske prosesser. Akershus Universitetssykehus har siden 2003 hatt et nasjonalt tilbud om måling av proteomiske biomarkører (Aß1-42, t-Tau and p-Tau) i spinalvæske knyttet til diagnostikk av kognitiv svikt og demens. Endring i markørene kommer tidlig i sykdomsutviklingen og kvantifisering av disse er verdifull ved påvisning av demens, skille demens fra andre nevrologiske sykdommer og skille Alzheimers sykdom (AD) fra andre typer demens. I mange nevrodegenerative sykdommer er immunceller viktige aktører, da kanskje spesielt makrofager som ”spiser” (fagocyterer) det som oppfattes som fremmedlegemer i CNS. Spesielt gjelder dette hos pasienter med risiko for Alzheimers sykdom (AD) (Abeta-protein og amyloide plakk) og pasienter med multippel sklerose (MS), og kanskje også schizofreni. Studier på hva makrofagene fagocyterer er en ny angrepsvinkel, og kan gi viktig innsikt i sykdomsmekanismer og behandlingstilnærminger. Resultater fra dette prosjektet ga gruppen 2. plass i Medinnovas idèpriskonkurranse 2008.Insidensen av Creutzfeldt - Jakob sykdom (CJD) er ca 1/mill/år. Kun den sporadiske formen er funnet og beskrevet i Norge. På grunn av få spesifikke pre - mortale kjennetegn er det vanskelig å skille CJD fra AD og andre nevrologiske sykdommer. For å øke den diagnostiske spesifisiteten gjøres det analyser av tilstedeværelse av et spesifikt hjerneprotein som er et resultat av massiv ødeleggelse av nevroner med påfølgende lekkasje til CSF. Påvisning av dette proteinet er et viktig supplement i diagnostikken og tilbys også nasjonalt. Nye fasiliteter og tilgang til nytt og høyteknologisk utstyr vil bidra til videre etablering av avanserte analyser av biomarkører i CSF og blod.
2007
Spinalvæske (CSF)avspeiler prosessene i sentralnervesystemet (CNS) best.Ved sykdommer som demensutvikling, multippel sklerose,Creutzfeldt Jakob sykdom o.a er CSF god markør for patologiske prosesser. Delprosjektene utvikler metoder for kjente og nye protein/peptid-markører tidlig diagnostisering og være beh.veiledende for denne pasientgruppen.Dette prosjektet har sikte på å etablere og igangsette nye metoder for proteomikk i spinalvæske. Nedenfor er det beskrevet delprosjekter som er pågående: 1. Analyser av biomarkører i CSF for tidlig diagnostikk av kognitiv svikt og demens (herunder pågående utvikling av Abtea42/40 ratio som skal kunne gi tidligere diagnostisk avklaring og dermed muligheter for å igangsette riktig behandling på et tidligere stadium). Akershus universitetssykehus har siden 2003 hatt et nasjonal tilbud om måling av proteiner og peptider i spinalvæske knyttet til diagnostikk av kognitiv svikt og demens. Tilbudet er det eneste av sitt slag i landet og har gitt et raskt økende antall standardiserte behandlede mottatte prøver. I 2007 ble det gjort 1734 analyser på 3 ulike biomarkører (Aß-42, t-Tau and p-Tau). 2. Analyse av proteiner i spinalvæske (CSF) hos pasienter med multippel sklerose (MS) MS er en kronisk inflammatorisk sykdom som rammer sentralnervesystemet. Sykdommen rammer særlig nevroner og myelinproduserende støtteceller (oligodendrocytter) i hvit substans i sentralnervesystemet (CNS). Myelin gir isolasjon som bidrar til elektrisk impulsformidling i aksoner. MS forårsaker en gradvis degradering av myelin (demyelinisering) og sklerose (arrdannelse) i hvit substans. Sykdomsforløpet er variabelt og vanskelig å forutse. Med utgangspunkt i samarbeidet mellom nevrovitenskapelige miljøer i Oslo og Göteborg (GO-MCI) pågår det nå et samarbeidsprosjekt med hensikt å identifisere og klinisk evaluere om biologiske markørene egner seg til å diagnostisere, karakterisere og være behandlingsveiledende ved MS. 3. Cellestudier i cerebrospinalvæske (CSF) ved hjelp av flowcytometri. I flere nevrologiske sykdommer er aktive makrofager/mikroglia viktige aktører, i det disse cellene utfører fagocytose (”spiser”) på fremmedlegemer i sentralnervesystemet (CNS). Spesielt gjelder dette i hjernen hos pasienter med Alzheimers sykdom (AD) for å fjerne amyloide plakk og i CNS hos pasienter med multippel sklerose (MS) der makrofager/mikroglia utgjør en stor del av MS-lesjoner. Analyser av proteininnholdet og ultrastrukturen i slike celler kan dermed gi svar på hva de har fortært og dermed gi informasjon om sykdomsmekanisme. 4. Biomarkører i spinalvæske for diagnostikk av Creutzfeldt-Jacob (CJD) sykdom. Insidensen av CJD er ca 1/mill/år. Kun den sporadiske formen er funnet og beskrevet i Norge. På grunn av få spesifikke pre-mortale kjennetegn er det vanskelig å skille CJD fra Alzheimer sykdom (AD) og andre nevrologiske sykdommer. Biomarkørene tTAU og ratio tTAU/p-TAU er viktige markører for diagnostikk av CJD. Metoden, Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA), er fullautomatisert. For å styrke diagnostikken for denne pasientgruppen er det også satt opp et immunoassay for 14.3.3 hjerne protein i CSF. 5. Relasjon mellom CSF markører og funn ved diffusjons tensor imaging, hjernemorfometri og PET hos pasienter med kognitiv svikt.
Vitenskapelige artikler
Walhovd K B, Fjell A M, Amlien I, Grambaite R, Stenset V, Bjørnerud A, Reinvang I, Gjerstad L, Cappelen T, Due-Tønnessen P, Fladby T

Multimodal imaging in mild cognitive impairment: Metabolism, morphometry and diffusion of the temporal-parietal memory network.

Neuroimage 2009 Mar;45(1):215-23. Epub 2008 nov 13

PMID: 19056499

Stenset Vidar, Hofoss Dag, Berstad Audun Elnaes, Negaard Anne, Gjerstad Leif, Fladby Tormod

White matter lesion subtypes and cognitive deficits in patients with memory impairment.

Dement Geriatr Cogn Disord 2008;26(5):424-31. Epub 2008 okt 23

PMID: 18946220

Skinningsrud Anders, Stenset Vidar, Gundersen Astrid S, Fladby Tormod

Cerebrospinal fluid markers in Creutzfeldt-Jakob disease.

Cerebrospinal Fluid Res 2008;5():14. Epub 2008 aug 27

PMID: 18727840

Fjell A M, Walhovd K B, Amlien I, Bjørnerud A, Reinvang I, Gjerstad L, Cappelen T, Willoch F, Due-Tønnessen P, Grambaite R, Skinningsrud A, Stenset V, Fladby T

Morphometric changes in the episodic memory network and tau pathologic features correlate with memory performance in patients with mild cognitive impairment.

AJNR Am J Neuroradiol 2008 Jun;29(6):1183-9.

PMID: 18544670

Stenset V, Hofoss D, Johnsen L, Skinningsrud A, Berstad A E, Negaard A, Reinvang I, Gjerstad L, Fladby T

White matter lesion severity is associated with reduced cognitive performances in patients with normal CSF Abeta42 levels.

Acta Neurol Scand 2008 Dec;118(6):373-8. Epub 2008 mai 28

PMID: 18510598

Stenset V, Johnsen L, Kocot D, Negaard A, Skinningsrud A, Gulbrandsen P, Wallin A, Fladby T

Associations between white matter lesions, cerebrovascular risk factors, and low CSF Abeta42.

Neurology 2006 Sep;67(5):830-3.

PMID: 16966546

Stenset V, Grambaite R, Reinvang I, Hessen E, Cappelen T, Bjørnerud A, Gjerstad L, Fladby T

Diaschisis after thalamic stroke: a comparison of metabolic and structural changes in a patient with amnesic syndrome.

Acta Neurol Scand Suppl 2007;187():68-71.

PMID: 17419833

N.A. Verwey1,2, W.M. van der Flier2, K. Blennow3, C. Clark4, S. Sokolow5, P.P. De Deyn6, D. Galasko7, H. Hampel8, T. Hartmann9, E. Kapaki10, L. Lannfelt11, P.D. Mehta12, L. Parnetti13, A. Petzold14, T. Pirttila15, L. Saleh16, A. Skinningsrud17, a.o

A worldwide multicenter comparison of assays for CSF biomarkers in Alzheimer disease

The Annals of Clinical Biochemistry, accepted

Skinningsrud A., et al

Spinal Fluid Biological Markers in the Diagnosis of Creutzfeldt Jacob Disease

ICAD 2006, Madrid, Spain.

Gundersen, A.S, et al.

CSF biomarkers as a diagnostic tool for neurodegenerative disorders.

Bioingeniørkongress 2007, Bergen, Norway.

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til eRapport

Personvern  -  Informasjonskapsler