Mediatorer for revers remodellering av venstre ventrikkel i en muse-modell med reversibel trykk-overbelastning
Prosjekt
- Prosjektnummer
- 2007086
- Ansvarlig person
- Theis Tønnessen
- Institusjon
- Oslo universitetssykehus HF
- Prosjektkategori
- Forskningsprosjekt
- Helsekategori
- Cardiovascular
- Forskningsaktivitet
- 1. Underpinning
Rapporter
Øket belastning på hjertet fører til sykelig forandring av hjertemuskelen. Prosessen er kjent som remodellering og gir etter hvert hjertesvikt. Ved normalisering av hjertets arbeidsvilkår kan hjertemuskelen tilhele, såkalt revers remodellering. I dette prosjektet søker vi å forstå revers remodellering og identifisere regulererende mekanismer.Aortastenose (AS) gir økt belastning på hjertet. Dette fører til remodellering som er en sykelig forandring av hjertemuskelen. Det er uklart hvilke mekanismer som regulerer remodellering av hjertemuskelen. Videre vet man heller ikke om normalisering av hjertemuskelen, slik man ser etter operasjon for AS, er en aktiv prosess eller skyldes fravær av aktive stimuli for remodellering. Hos pasienter med AS er myokard ofte betydelig hypertrofisk og p.g.a. økt fibrose har pasientene en diastolisk dysfunksjon (stivhet) som reduserer hjertets diastoliske fylning. Dette kan være et betydelig hemodynamisk problem etter operasjon for AS, ikke sjelden med dødelig utgang. Det er derfor viktig å kartlegge hvilke faktorer som styrer regresjon av hypertrofi og fibrose hos pasienter med AS slik at man om mulig kan påvirke disse og bedre diastolisk dysfunksjon. Flere cytokiner og vekstfaktorer er knyttet til remodellering. Vi har funnet at noen av disse endres etter operasjon for AS (publisert, Eur J Heart Fail, 2008).
Vi har utviklet en musemodell med reversibel trykkoverbelastning (banding-debanding) av venstre ventrikkel (simulerer aortastenose – operasjon for aortastenose). Ultralyd brukes til å undersøke graden av stenose, beregne hjertets størrelse og funksjon. Molekylærbiologiske teknikker brukes for å identifisere aktiverte signalveier i hjertet. Vi har ved hjelp av mikroarray undersøkt aktiviteten til mer enn 35.000 gener samtidig.
Vi har funnet at det under revers remodellering skjer viktige endringer med bindevevet i hjertet, den ekstracellulære matrix (Eur Heart J, in revisjon). Videre har vi undersøkt SMAD2 signalveien sin effekt ved trykkoverbelastning og gjort spennende funn ved å kartlegge nye og viktige effekter av denne signalveien i hjertet (Circulation, submitted). Sammenskriving av avhandling er påbegynt.
Øket belastning på hjertet fører til sykelig forandring av hjertemuskelen. Prosessen er kjent som remodellering og gir etter hvert hjertesvikt. Ved normalisering av hjertets arbeidsvilkår kan hjertemuskelen tilhele, såkalt revers remodellering. I dette prosjektet søker vi å forstå revers remodellering og identifisere regulererende mekanismer.Aortastenose (AS) gir øket belastning på hjertet. Dette fører til remodellering som er en sykelig forandring av hjertemuskelen. Det er uklart hvilke mekanismer som regulerer remodellering av hjertemuskelen. Videre vet man heller ikke om normalisering av hjertemuskelen, slik man ser etter operasjon for AS, er en aktiv prosess eller skyldes fravær av aktive stimuli for remodellering. Hos pasienter med AS er myokard ofte betydelig hypertrofisk og p.g.a. økt fibrose har pasientene en diastolisk dysfunksjon (stivhet) som reduserer hjertets diastoliske fylning. Dette kan være et betydelig hemodynamisk problem etter operasjon for AS, ikke sjelden med dødelig utgang. Det er derfor viktig å kartlegge hvilke faktorer som styrer regresjon av hypertrofi og fibrose hos pasienter med AS slik at man om mulig kan påvirke disse og bedre diastolisk dysfunksjon. Flere cytokiner og vekstfaktorer er knyttet til remodellering. Vi har funnet at noen av disse endres etter operasjon for AS.
Vi har utviklet en musemodell med reversibel trykkoverbelastning (banding) av venstre ventrikkel (simulerer aortastenose – operasjon for aortastenose). Ultralyd brukes til å undersøke graden av stenose, beregne hjertets størrelse og funksjon. Molekylærbiologiske teknikker brukes for å identifisere aktiverte signalveier i hjertet. Vi har ved hjelp av mikroarray undersøkt aktiviteten til mer enn 35.000 gener samtidig.
Vi har funnet at det under revers remodellering skjer viktige endringer med bindevevet i hjertet, den ekstracellulære matrix. Vi har også sett at balansen mellom viktige regulerende faktorer forskyves til fordel for tilheling.
Øket belastning på hjertet fører til sykelig forandring av hjertemuskelen. Prosessen er kjent som remodellering og gir etter hvert hjertesvikt. Ved normalisering av hjertets arbeidsvilkår kan hjertemuskelen tilhele. I dette prosjektet søker vi å identifisere mekanismer som regulerer tilbakegang av remodellering av hjertemuskelen.Aortastenose (AS) gir øket belastning på hjertet. Dette fører til remodellering som er en sykelig forandring av hjertemuskelen. Det er uklart hvilke mekanismer som regulerer remodellering av hjertemuskelen. Videre vet man heller ikke om normalisering av hjertemuskelen, slik man ser etter operasjon for AS, er en aktiv prosess eller skyldes fravær av aktive stimuli for remodellering. Hos pasienter med AS er hjertemuskelen ofte betydelig hypertrofisk og p.g.a. økt fibrose har pasientene en diastolisk dysfunksjon (stivhet) som reduserer hjertets diastoliske fylning. Dette kan være et betydelig hemodynamisk problem etter operasjon for AS, ikke sjelden med dødelig utgang. Det er derfor viktig å kartlegge hvilke faktorer som styrer regresjon av hypertrofi og fibrose hos pasienter med AS slik at man om mulig kan påvirke disse og bedre diastolisk dysfunksjon. Flere cytokiner og vekstfaktorer er knyttet til remodellering. Vi har funnet at noen av disse endres etter operasjon for AS.
Vi har utviklet en musemodell med reversibel trykkoverbelastning (banding) av venstre ventrikkel (simulerer aortastenose – operasjon for aortastenose). Ultralyd brukes til å undersøke graden av stenose, beregne hjertets størrelse og funksjon. Molekylærbiologiske teknikker brukes for å identifisere aktiverte signalveier i hjertet. Ved hjelp av mikroarray kan vi undersøke aktiviteten til mer enn 35.000 gener samtidig.
Vi har identifisert en viktig signalvei som er aktivert under remodellering og som kan regulere den sykelige prosessen. Det ser ut til at aktiviteten i denne normaliseres når belastningen på hjertet reduseres. Vi har også fått kunnskap om hvordan mengden bindevev i hjertet reduseres under hjertets tilheling. Vi har imidlertid ikke funnet aktive faktorer som regulerer tilhelingen.
Vitenskapelige artikler
Bjørnstad JL, Sjaastad I, Nygård S, Hasic A, Ahmed MS, Attramadal H, Finsen AV, Christensen G, Tønnessen T
Reverse remodeling of the left ventricle during the early phase after relief of pressure overload in a mouse model.
European Heart Journal (2009) 30 (Abstract Supplement), 218.
Bjørnstad JL, Skrbic B, Marstein HS, Sjaastad I, Christensen G, Tønnessen T
Inhibiting Phosphorylation of SMAD2 Preserves Cardiac Function During Pressure Overload.
Oral presentation at the Scientific Sessions 2009, American Heart Association and Circulation Abstract Supplement.
eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT
Alle henvendelser rettes til eRapport