An Open Labelled, Controlled Clinical Trial to Evaluate the Benefit and Efficacy of Liver Transplantation as Treatment for Selected Patients with Liver Metastases from Colo-Rectal Carcinoma

Prosjektnummer: 2008004
Ansvarlig person: Aksel Foss
Institusjon: Oslo universitetssykehus HF
Prosjektkategori: Doktorgradsstipend
Helsekategori: Cancer
Forskningsaktivitet: 5. Treatment Developement

2014 - sluttrapport

Tykktarm og endetarmskreft er vanlig og sprer seg til leveren først. Kirurgisk fjerning av levermetastaser er nå den eneste behandlingsform som gir mulighet helbredelse for pasienter med spredning av tykktarmskreft til lever, dette vil kunne gi 5 års overlevelse på mellom 20 og 70%. I de tilfellene hvor kirurgisk fjerning av svulstene ikke lar seg gjøre, vil mindre enn 10% av pasientene være i live etter 5 år og ingen vil bli kurert. I SECA studien undersøkes muligheten for transplantasjon som behandling av spredning til lever fra tykktarmskreft hos pasienter hvor det ikke er mulig å kirurgisk fjerne levermetastasene. Hos pasientene som er inkludert i studien har kreftsvulsten i tarmen blitt fjernet først med tanke på helbredelse, de har deretter fått spredning til lever som ikke mulig å fjerne kirurgisk. Kliniske hovedresultater: 1) 21 pasientene ble inkludert i studien. 5 år etter inngrepet er 6 av 10 pasienter fortsatt i live. Dette er på linje med de beste studiene for fjernelse av operable levermetastaser. Uten operasjon vil mindre enn 1 av 10 pasienter overleve så lenge og ingen ville blitt kurert. Hele 7 pasienter var helt uten tegn til spredning etter oppfølging i studien. 2) Det ble identifisert kliniske faktorer som var assosiert med overlevelse. Disse vil kunne brukes til å identifisere de pasientene som har størst nytte av behandlingen. 3) Det var et høyt antall tilbakefall av kreft etter etter levertransplantasjon. Nesten alle pasientene fikk nye lungemetastaser. Disse viste seg imidlertid å vokse langsomt og i flere tilfeller lot de seg fjerne kirurgisk. Ved regranskning av CT bilder viste det seg at flere hadde metastaser på transplantasjonstidspunktet uten at dette forverret overlevelsen. Det som fikk tilbakefall i leveren gikk det imidlertid dårlig med, 6 av de 7 som hadde dette døde i løpet av oppfølgning tiden. Eksperimentelle hovedresultater: Utover selve pasientforløpet ble mer prinsipielle aspekter rundt kreft, immunologi og transplantasjon belyst. Regulering av immunsystemet er viktig både når det gjelder kreft og transplantasjon. Levertransplanterte må stå på livslang immundempende behandling. Immunsystemet er imidlertid viktig for kroppens bekjempelse av kreftceller. Regulering av immunsystemet skjer blant annet ved en celletype kalt Regulatoriske T-celler som virker hemmende på andre immunceller. Disse er potensielt gunstig å kunne kontrollere både når det gjelder transplantasjon og kreftbehandling. Mekanismen de hemmer på er imidlertid ikke kjent. Så studier som viser forholdene som skal til for å ”skru på” Regulatoriske T-celler og hvordan disse cellene reagerer på vanlig immunhemmende behandling er også en del av dette prosjektet. 1) Et nytt eksperimentelt system for testing av regulatoriske T celler ble etablert hvor man kunne stimulere regulatoriske T celler og responder celler hver for seg. Eksperimentene herfra viste en dominant kontakt mediert hemmende mekanisme som ikke ble påvirket av klassiske T-celleinhibitorer inklusive rapamycin og calcinurin som ble brukt som immundempende midler i SECA studien. 2) Over 50% av de humane regulatoriske T cellene er suppressive uten at de er stimulerte. Dette bryter med dogmet om at regulatoriske T celler må stimuleres for å bli suppressive. Suppresjonen varte også overraskende lenge, opp til 24 timer etter at responder cellene ble aktivert. Resultatene fra SECA studien viser at levertransplantasjon for ikke resektable kolorektale metastaser er trygt og at resultatene virker å være betydelig bedre enn behandlingsalternativet. Studien har vakt internasjonal oppsikt og har fått flere kliniske og forskningsmessige konsekvenser. 1) SECA 2 studien er en pågående videreføring av SECA studien.Det er tre deler: De to første implementerer seleksjonsfaktorer for å finne pasientene som har mest nytte av levertransplantasjon. Den tredje delen innebærer en randomisert sammenliknende studie mellom resektable pasienter med stort tumorvolum og levertransplantasjon. SECA 2 studien er knyttet til HSØ finansiert doktorgradsprosjekt «Liver transplantation for colorectal metastases- the next step» Prosjektet innebærer blant annet identifisering av prognostiske faktorer. 2) Det er gjort oppfølgende studier på SECA studien. Blant annet en retrospektiv sammenlikning på en matchet pasientgruppe som har blitt behandlet med kjemoterapi i Nordic VII studien. Denne viste klart bedre overlevelse for SECA pasientene i sin helhet og for de som hadde progrediert på alle linjer kjemoterapi. To artikler i hhv. Ann Surg og Ann Surg Oncol ble publisert på disse funnene i 2014. Videre vil biobanket biologisk materiale og funn fra mikrometastaseringsanalyser bli brukt for analyser koplet til overlevelse og mulig pasient seleksjon. . 3) Studien viser at levertransplantasjon er trygt og forlenger overlevelsen. Dette betyr at man har ryggdekning for å tilby levertransplantasjon etter mislykkede leverreseksjoner, noe som øker tryggheten. 4) En direkte videreutvikling er den pågående RAPID studien (ClinicalTrials.gov: NCT02215889). RAPID konseptet innebærer at man først fjerner venstre del av den ikke operable leveren og så setter inn en liten segment 2 og 3 lever, deretter etter noen uker fjernes resten av leveren. Med dette vil man kunne utnytte små leversegmenter til voksne og bruke den resterende delen til en annen voksen. Dette har potensielt store fordeler for ventelistetiden for donorlever. Første artikkel om dette akseptert i Annals of Surgery (Line PD, Ann Surg 2015) 5) Det har vært en betydelig internasjonal interesse vedrørende studien. Blant annet to redaksjonelle artikler i Annals of Surgery. Det er til nå skrevet 4 inviterte review artikler av de involverte på aspekter rundt levertransplantasjon for kolorektale metastaser og metastaser generelt, og et bokkapittel i en internasjonal lærebok er underveis. En multisenter randomisert studie basert på funnen fra SECA studien, utgående fra Paris og initiert av Professor Rene Adam er godkjent og venter finansiering, 6)De eksperimentelle funnene på regulatoriske T celler danner grunnlag for videre forskning på både basalt og translasjonelt. Pågående prosjekter ved bioteknologisenteret på de intracellulære signaleringsveiene for suppresjon av regulatoriske T-celler og forsøk på å nærme seg den suppressive mekanismen basert seg på funnene fra den eksperimentelle delen. Videre er det en pågående analyse av klinisk forløp hos transplanterte pasienter satt opp mot funksjonell regulatorisk T celle aktivitet. Dette er klinisk viktig blant annet fordi optimal immunsuppresjon ikke ennå er funnet og en stor del av graftene går tapt av immunologiske årsaker. Dette er en direkte videreføring av funnene beskrevet i denne avhandlingen og forskingen blir utført som del av Morten Hagness sitt postdoc prosjekt -Immunological Mechanisms for Graft Tolerance in Organ Tranplantation,

2013

Levertransplantasjon for spredning til lever fra tykk- og endetarmskreft.Tykktarm og endetarmskreft er vanlig og sprer seg til leveren først. I SECA studien transplanteres levere som behandling av slik spredning. Denne studien er enestående i sitt slag. For de første 21 pasientene var 6 av 10 fortsatt i live etter 5 år. Uten lever transplantasjon ville mindre enn 1 av 10 vært i live og ingen blitt kurert.Kirurgisk fjerning av levermetastaser er nå den eneste behandlingsform som gir mulighet helbredelse for pasienter med spredning av tykktarmskreft til lever. I de tilfellene hvor kirurgisk fjerning av svulstene ikke lar seg gjøre, vil mindre enn 10% av pasientene være i live etter 5 år og ingen vil bli kurert. Levertransplantasjon er en del av standardbehandling i utvalgte pasienter med spredning fra andre kreftformer som primær leverkreft, galleveiskreft og spredning fra kreft i endokrine organer. I SECA studien undersøkes muligheten for transplantasjon som behandling av spredning til lever fra tykktarmskreft hos pasienter hvor det ikke er mulig å kirurgisk fjerne levermetastasene. Hos pasientene som er inkludert i studien har kreftsvulsten i tarmen blitt fjernet først med tanke på helbredelse, de har deretter fått spredning til lever som ikke mulig å fjerne kirurgisk. Studien er enestående internasjonalt. Bakgrunnen for at den lar seg gjennomføre i Norge er at det i de siste årene har vært overskudd av transplantatlevere som har blitt eksportert til våre naboland. Dette overskuddet gir Rikshospitalet og Norge en unik mulighet til utpøvende behandling på dette feltet. Data fra det Europeiske Levertransplantasjons Registeret (ELTR) over tilfeldige utførte transplantasjoner for levermetastaser fra tykktarmskreft og endetarmskreft utført i Europa samt en tidlig serie av slike transplantasjoner fra 80 og tidlig 90 tallet i Wien har vist lovende resultater og gjør at det er naturlig å utforske muligheten for denne behandlingsformen med moderne tranpslantasjonsteknikk og i en klinisk studie. Resultatene av de første 21 pasientene er nå inkludert i studien. 5 år etter inngrepet er 6 av 10 pasienter fortsatt i live. Uten operasjon vil mindre enn 1 av 10 pasienter overleve så lenge og ingen ville blitt kurert. Det har vist seg at lungemetastasene vokser langsomt og i flere tilfeller lar seg fjerne kirurgisk. Hele 7 pasienter er helt uten tegn til spredning. Ved nærmere analyse av resultatene har man også funnet faktorer som kan være gunstige og som vil kunne hjelpe til å finne de pasientene som vil ha mest nytte av denne behandlingen. Utover selve pasientforløpet ønskes det å belyse mer prinsipielle aspekter rundt kreft, immunologi og transplantasjon. Regulering av immunsystemet er viktig både når det gjelder kreft og transplantasjon. Levertransplanterte må stå på livslang immundempende behandling. Immunsystemet er imidlertid viktig for kroppens bekjempelse av kreftceller. Regulering av immunsystemet skjer blant annet ved en celletype kalt Regulatoriske T-celler som virker hemmende på andre immunceller. Disse er potensielt gunstig å kunne kontrollere både når det gjelder transplantasjon og kreftbehandling. Mekanismen de hemmer på er imidlertid ikke kjent. Så studier som viser forholdene som skal til for å ”skru på” Regulatoriske T-celler og hvordan disse cellene reagerer på vanlig immunhemmende behandling er også en del av dette prosjektet.

2012

2011

Levertransplantasjon for spredning til lever fra tykk- og endetarmskreft.I SECA studien forsøkes transplantasjon som behandling av spredning til lever fra tykk- og endetarmskreft hos pasienter hvor dette ikke er mulig å fjerne kirurgisk. Det er til nå inkludert 22 pasienter i studien. 5 år etter inngrepet er 6 av 10 pasienter fortsatt i live. Uten operasjon vil bare 1 av 10 pasienter overleve så lenge.Kirurgisk fjerning av levermetastaser er nå den eneste behandlingsform som gir mulighet helbredelse for pasienter med spredning av tykktarmskreft til lever. Levertransplantasjon er en del av standardbehandling i utvalgte pasienter med spredning fra andre kreftformer som primær leverkreft, galleveiskreft og spredning fra kreft i endokrine organer. I SECA studien undersøkes muligheten for transplantasjon som behandling av spredning til lever fra tykktarmskreft hos pasienter hvor det ikke er mulig å kirurgisk fjerne levermetastasene. Hos pasientene som er inkludert i studien har primærtumoren blitt fjernet først med tanke på helbredelse, de har deretter fått spredning til lever som ikke mulig å fjerne kirurgisk. Studien er enestående internasjonalt. Bakgrunnen for at den lar seg gjennomføre i Norge er at det i de siste årene har vært overskudd av transplantatlevere som har blitt eksportert til våre naboland. Dette overskuddet gir Rikshospitalet og Norge en unik mulighet til utpøvende behandling på dette feltet. Data fra det Europeiske Levertransplantasjons Registeret (ELTR) over tilfeldige utførte transplantasjoner for levermetastaser fra tykktarmskreft og endetarmskreft utført i Europa samt en tidlig serie av slike transplantasjoner fra 80 og tidlig 90 tallet i Wien har vist lovende resultater og gjør at det er naturlig å utforske muligheten for denne behandlingsformen med moderne tranpslantasjonsteknikk og i en klinisk studie. Et annet viktig fundament for studien er bruken av det immundempende midlet Rapamycin. Levertransplantasjon medfører et livslangt behov for immundempende behandling. Dette medfører en økt fare for nye krefttilfeller og tilbakefall av tidligere kreft. Rapamycin er i tillegg til et veletablert immundempende middel også et middel som brukes i behandling av kreft.I SECA studien brukes dette som hovedimmundempende middel etter transplantasjonen. Det er til nå inkludert 22 pasienter i studien. Mange av pasientene har blitt behandlet for spredning til lungene. Det har vist seg at lungemetastasene vokser langsomt og i flere tilfeller lar seg fjerne kirurgisk. Fem år etter etter inngrepet er 6 av 10 pasienter fortsatt i live. Ved nærmere analyse av resultatene har man også funnet faktorer som kan være gunstige og som vil kunne hjelpe til å finne de pasientene som vil ha mest nytte av denne behandlingen. Resultatene fra studien er nå sent inn for å bli publisert i fagtidskrift. En studie av livskvaliteten til de ti første pasientene i løpet av det første året viste at av den allmenne livskvaliteten var god og at den faktisk hadde blitt bedre 6 måneder etter inngrepet. Pasientene var også i liten grad plaget med slitenhet, smerte og nedsatt fysisk funksjon etter levertransplantasjonen. Utover selve pasientforløpet ønskes det å belyse mer prinsipielle aspekter rundt kreft, immunologi og transplantasjon. Immunologisk reises det flere spørsmål på bakgrunn av 1) Immunhemmede behandling kan gi tilbakefall av kreft. 2) Stor tumormasse i lever kan gi en hemming av immunsystemet. 3) Regulatoriske T celler virker å være sentrale i hvordan kreft unnslipper immunsystemet og i hvilken grad transplanterte organer blir tolerert av mottakeren. 4) Krefthemmende medisiner med immunhemmende egenskaper kan være verdifulle som tillegg til standard immunsuppresjon hos SECA pasientene. Disse spørsmålene er det satt i gang grunnleggende forskning i samarbeid med Bioteknologisenteret ved UIO og Seksjon for immunterapi på Radiumhospitalet for å belyse. Ved Bioteknologisenteret er det utviklet en modell som gjør det mulig å undersøke funksjonen regulatoriske T-celler på en ny måte, denne brukes både til å kartlegge måten disse virker på og på å se aktuelle medikamenters virkning på immunsystemet. Det tas flere prøver av pasientene både før, under og etter inngrepet. Både prøver av selve svulstvevet, blodprøver og beinmarg. Noe er frosset ned for framtidig forskning. Et av prosjektene er å se på mikrometastaser både i perifert blod og i beinmarg. Dette blant annet i søken etter faktorer som kan bidra i å velge ut de pasientene som har nytte av inngrepet.

2010

Levertransplantasjon for spredning til lever fra tykk- og endetarmskreft.I SECA studien undersøkes muligheten for transplantasjon som behandling av spredning til lever fra tykktarms- og endetarmskreft hos pasienter hvor det ikke er mulig å kirurgisk fjerne levermetastasene. Studien er enestående internasjonalt. Det er til nå inkludert 19 pasienter i studien To år etter inngrepet er mellom 8 og 9 av 10 pasienter fortsatt i live. Klinisk forløp og mer rinsipielle aspekter rundt kreft, immunsystemet og organtransplantasjon blir belyst.Kirurgisk fjerning av levermetastaser er nå den eneste behandlingsform som gir mulighet helbredelse for pasienter med spredning av tykktarmskreft til lever. Levertransplantasjon er en del av standardbehandling i utvalgte pasienter med spredning fra andre kreftformer som primær leverkreft, galleveiskreft og spredning fra kreft i endokrine organer. I SECA studien undersøkes muligheten for transplantasjon som behandling av spredning til lever fra tykktarmskreft hos pasienter hvor det ikke er mulig å kirurgisk fjerne levermetastasene. Hos pasientene som er inkludert i studien har primærtumoren blitt fjernet først med tanke på helbredelse, de har deretter fått spredning til lever som ikke mulig å fjerne kirurgisk. Studien er enestående internasjonalt. Bakgrunnen for at den lar seg gjennomføre i Norge er at det i de siste årene har vært overskudd av transplantatlevere som har blitt eksportert til våre naboland. Dette overskuddet gir Rikshospitalet og Norge en unik mulighet til utpøvende behandling på dette feltet. Register data fra tilfeldige utførte transplantasjoner for levermetastaser fra tykktarmskreft og endetarmskreft utført i Europa samt en tidlig serie av slike transplantasjoner fra 80 og tidlig 90 tallet i Wien har vist lovende resultater og gjør at det er naturlig å utforske muligheten for denne behandlingsformen med moderne tranpslantasjonsteknikk og i en klinisk studie. Et annet viktig fundament for studien er bruken av det immundempende midlet Rapamycin. Levertransplantasjon medfører et livslangt behov for immundempende behandling. Dette medfører en økt fare for nye krefttilfeller og tilbakefall av tidligere kreft. Rapamycin er i tillegg til et veletablert immundempende middel også et middel som brukes i behandling av kreft.I SECA studien brukes dette som hovedimmundempende middel etter transplantasjonen. Det er til nå inkludert 19 pasienter i studien. Mange av pasientene har blitt behandlet for spredning til lungene. Det har vist seg at lungemetastasene vokser langsomt og i flere tilfeller lar seg fjerne kirurgisk. 2 år etter operasjonen er mellom 8 og 9 av 10 pasienter fortsatt i live En studie av livskvaliteten til de ti første pasientene i løpet av det første året har blitt presentert på ASCO-GI i 2009. Denne viste at av den allmenne livskvaliteten var god i løpet av det første året og at den faktisk hadde blitt bedre 6 måneder etter inngrepet. Pasientene var også i liten grad plaget med slitenhet, smerte og nedsatt fysisk funksjon etter levertransplantasjonen. Utover selve pasientforløpet ønskes det å belyse mer prinsipielle aspekter rundt kreft, immunologi og transplantasjon. Immunologisk reises det flere spørsmål på bakgrunn av 1) Immunhemmede behandling kan gi tilbakefall av kreft. 2) Stor tumormasse i lever kan gi en hemming av immunsystemet. 3) Regulatoriske T celler virker å være sentrale i hvordan kreft unnslipper immunsystemet og i hvilken grad transplanterte organer blir tolerert av mottakeren. 4) Krefthemmende medisiner med immunhemmende egenskaper kan være verdifulle som tillegg til standard immunsuppresjon hos SECA pasientene. Disse spørsmålene er det satt i gang grunnleggende forskning i samarbeid med Bioteknologisenteret ved UIO og Seksjon for immunterapi på Radiumhospitalet for å belyse. Ved Bioteknologisenteret er det utviklet en modell som gjør det mulig å undersøke funksjonen regulatoriske T-celler på en ny måte, denne brukes både til å kartlegge måten disse virker på og på å se aktuelle medikamenters virkning på immunsystemet. Det tas flere prøver av pasientene både før, under og etter inngrepet. Både prøver av selve svulstvevet, blodprøver og beinmarg. Noe er frosset ned for framtidig forskning. Et av prosjektene er å se på mikrometastaser både i perifert blod og i beinmarg. Dette blant annet i søken etter faktorer som kan bidra i å velge ut de pasientene som har nytte av inngrepet.

2009

Levertransplantasjon for spredning til lever fra tykk- og endetarmskreft.I SECA studien undersøkes muligheten for transplantasjon som behandling av spredning til lever fra tykktarms- og endetarmskreft hos pasienter hvor annen kirurgisk behandling ikke er mulig. Det er nå 94% overlevelse etter 25 mnd median oppfølging. Klinisk forløp og mer prinsipielle aspekter rundt kreft, immunologi og transplantasjon blir belyst.Kirurgisk fjerning av levermetastaser (leverreseksjon) er nå den eneste behandlingsform som gir mulighet helbredelse for pasienter med spredning av tykktarmskreft til lever. Levertransplantasjon er en del av standardbehandlingen for utvalgte pasienter med spredning fra andre kreftformer som primær leverkreft, galleveiskreft og spredning fra kreft i endokrine organer. I SECA studien undersøkes muligheten for transplantasjon som behandling av spredning til lever fra tykktarmskreft hos pasienter hvor det ikke er mulig å kirurgisk fjerne levermetastasene. Hos pasientene som er inkludert i studien har primærtumoren blitt fjernet først med tanke på helbredelse, de har deretter fått spredning til lever som ikke mulig å fjerne kirurgisk. Studien er enestående internasjonalt. Bakgrunnen for at den lar seg gjennomføre i Norge er at det i de siste årene har vært overskudd av transplantatlevere som har blitt eksportert til våre naboland. Dette overskuddet gir Rikshospitalet og Norge en unik mulighet til utprøvende behandling på dette feltet. Registerdata fra tilfeldige utførte transplantasjoner og en tidlig serie av transplantasjoner utført i Wien fram til 1994 for levermetastaser fra tykktarmskreft og endetarmskreft utført i Europa har vist lovende resultater når man tar i betrakting en betydelig økt overlevelse av levertransplantasjon generelt etter dette. Et annet viktig fundament for studien er bruken av det immundempende midlet Rapamycin. Levertransplantasjon medfører et livslangt behov for immundempende behandling. Dette medfører en økt fare for nye krefttilfeller og tilbakefall av tidligere kreft. Rapamycin er i tillegg til et veletablert immundempende middel også et middel som brukes i behandling av kreft. I SECA studien brukes dette som hovedimmundempende middel etter transplantasjonen. Det er til nå inkludert 16 pasienter i studien. Median oppfølgingstid er 25 måneder og pasient overlevelse i januar 2010 er 94. 10 av de 16 pasientene har blitt behandlet for spredning av kreften, primært til lungene. Av pasientene med spredning til lungene har 6 blitt behandlet med kirurgisk fjerning og/ eller radiofrekvensablasjon av metastasene. 6 av de 15 pasientene (40 %) er for tiden sykdomsfrie. Hovedendepunktet er toårs overlevelse. En studie av livskvaliteten til de ti første pasientene i løpet av det første året har blitt presentert på ASCO-GI i 2009. Denne viste at av den allmenne livskvaliteten var god i løpet av det første året og at den faktisk hadde blitt bedre 6 måneder etter inngrepet. Pasientene var også i liten grad plaget med slitenhet, smerte og nedsatt fysisk funksjon etter levertransplantasjonen. Utover selve pasientforløpet ønskes det å belyse mer prinsipielle aspekter rundt kreft, immunologi (hvordan kroppens forsvarssystem fungerer) og transplantasjon. Immunologisk reises det flere spørsmål i denne sammenheng: 1) Immunhemmede behandling kan gi tilbakefall av kreft. 2) Stor tumormasse i lever kan gi en hemming av immunsystemet. 3) Regulatoriske T celler virker å være sentrale i hvordan kreft unnslipper immunsystemet og i hvilken grad transplanterte organer blir tolerert av mottakeren. 4) Krefthemmende medisiner med immunhemmende egenskaper kan være verdifulle som tillegg til standard immunsuppresjon hos SECA pasientene. Disse spørsmålene er det satt i gang grunnleggende forskning i samarbeid med Bioteknologisenteret ved UIO. Det er her utviklet en modell som gjør det mulig å undersøke funksjonen regulatoriske T-celler på en ny måte. Modellen brukes både til å kartlegge måten regulatoriske T-celler virker på og til å se på aktuelle medikamenters virkning på disse. Det tas flere prøver av pasientene både før, under og etter inngrepet. Både prøver av selve svulstvevet, blodprøver og beinmarg. Noe er frosset ned for framtidig forskning. Et av prosjektene er å se på mikrometastaser både i perifert blod og i beinmarg. Dette blant annet i søken etter faktorer som kan bidra i å velge ut de pasientene som har nytte av inngrepet.

2008

Levertransplantasjon for spredning til lever fra tykk- og endetarmskreft.I SECA studien undersøkes muligheten for transplantasjon som behandling av spredning til lever fra tykktarms- og endetarmskreft hos pasienter hvor det ikke er mulig å kirurgisk fjerne levermetastasene. Studien er enestående internasjonalt. Klinisk forløp og mer prinsipielle aspekter rundt kreft, immunologi og transplantasjon blir belyst.Kirurgisk fjerning av levermetastaser (leverreseksjon) er nå den eneste behandlingsform som gir mulighet helbredelse for pasienter med spredning av tykktarmskreft til lever. Levertransplantasjon er en del av standardbehandling i utvalgte pasienter med spredning fra andre kreftformer som primær leverkreft, galleveiskreft og spredning fra kreft i endokrine organer. I SECA studien undersøkes muligheten for transplantasjon som behandling av spredning til lever fra tykktarmskreft hos pasienter hvor det ikke er mulig å kirurgisk fjerne levermetastasene. Hos pasientene som er inkludert i studien har primærtumoren blitt fjernet først med tanke på helbredelse, de har deretter fått spredning til lever som ikke mulig å fjerne kirurgisk. Studien er enestående internasjonalt. Bakgrunnen for at den lar seg gjennomføre i Norge er at det i de siste årene har vært overskudd av transplantatlevere som har blitt eksportert til våre naboland. Dette overskuddet gir Rikshospitalet og Norge en unik mulighet til utpøvende behandling på dette feltet. Register data fra tilfeldige utførte transplantasjoner for levermetastaser fra tykktarmskreft og endetarmskreft utført i Europa har vist lovende resultater. Et annet viktig fundament for studien er bruken av det immundempende midlet Rapamycin. Levertransplantasjon medfører et livslangt behov for immundempende behandling. Dette medfører en økt fare for nye krefttilfeller og tilbakefall av tidligere kreft. Rapamycin er i tillegg til et veletablert immundempende middel også et middel som brukes i behandling av kreft.I SECA studien brukes dette som hovedimmundempende middel etter transplantasjonen. Det er til nå inkludert 13 pasienter i studien. 12 pasienter er i live, (3-29 måneder etter transplantasjonen). En del har fått metastaser til lungene, men også de fleste av disse er fjernet. 9 pasienter er for tiden sykdomsfrie. Hovedendepunktet er toårs overlevelse. Utover selve pasientforløpet ønskes det å belyse mer prinsipielle aspekter rundt kreft, immunologi og transplantasjon. Immunologisk reises det flere spørsmål på bakgrunn av 1) Immunhemmede behandling kan gi tilbakefall av kreft. 2) Stor tumormasse i lever kan gi en hemming av immunsystemet som involverer Regulatoriske T celler. Regulatoriske T celler virker å være sentrale i hvordan kreft unnslipper immunsystemet. 3) Krefthemmende medisiner med immunhemmende egenskaper kan være verdifulle som tillegg til standard immunsuppresjon hos SECA pasientene. Disse spørsmålene er det satt i gang grunnleggende forskning i samarbeid med Bioteknologisenteret ved UIO og Seksjon for immunterapi på Radiumhospitalet for å belyse. Det tas flere prøver av pasientene både før, under og etter inngrepet. Både prøver av selve svulstvevet, blodprøver og beinmarg. Noe er frosset ned for framtidig forskning. Et av prosjektene er å se på mikrometastaser både i perifert blod og i beinmarg. Dette blant annet i søken etter faktorer som kan bidra i å velge ut de pasientene som har nytte av inngrepet.

Vitenskapelige artikler

Hagness Morten, Foss Aksel, Egge Tor Skatvedt, Dueland Svein

Patterns of recurrence after liver transplantation for nonresectable liver metastases from colorectal cancer.

Ann Surg Oncol 2014 Apr;21(4):1323-9. Epub 2013 des 27

PMID: 24370906 - Inngår i doktorgradsavhandlingen

Dueland S, Guren TK, Hagness M, Glimelius B, Line PD, Pfeiffer P, Foss A, Tveit KM

Chemotherapy or liver transplantation for nonresectable liver metastases from colorectal cancer?

Ann Surg 2015 May;261(5):956-60.

PMID: 24950280

Dueland S, Hagness M, Line PD, Guren TK, Tveit KM, Foss A

Is Liver Transplantation an Option in Colorectal Cancer Patients with Nonresectable Liver Metastases and Progression on All Lines of Standard Chemotherapy?

Ann Surg Oncol 2015 Jul;22(7):2195-200. Epub 2014 okt 9

PMID: 25297902

Hagness Morten, Foss Aksel, Line Pål-Dag, Scholz Tim, Jørgensen Pål Foyn, Fosby Bjarte, Boberg Kirsten Muri, Mathisen Oystein, Gladhaug Ivar P, Egge Tor Skatvedt, Solberg Steinar, Hausken John, Dueland Svein

Liver transplantation for nonresectable liver metastases from colorectal cancer.

Ann Surg 2013 May;257(5):800-6.

PMID: 23360920 - Inngår i doktorgradsavhandlingen

Hagness Morten, Henjum Karen, Landskron Johannes, Brudvik Kristoffer Watten, Bjørnbeth Bjørn Atle, Foss Aksel, Taskén Kjetil, Aandahl Einar Martin

Kinetics and activation requirements of contact-dependent immune suppression by human regulatory T cells.

J Immunol 2012 Jun;188(11):5459-66. Epub 2012 apr 25

PMID: 22539784 - Inngår i doktorgradsavhandlingen

Andersen Marit Helen, Dueland Svein, Hagness Morten, Vidnes Tone, Finstad Ellen Drolsum, Wahl Astrid Klopstad, Foss Aksel

Quality of life following liver transplantation in patients with liver metastases from colorectal carcinoma.

Scand J Caring Sci 2012 Dec;26(4):713-9. Epub 2012 mar 27

PMID: 22452269

Foss Aksel, Adam Rene, Dueland Svein

Liver transplantation for colorectal liver metastases: revisiting the concept.

Transpl Int 2010 Jul;23(7):679-85. Epub 2010 apr 30

PMID: 20477993

Hagness M, Guren TK, Glimelius B, Line PD, Pfeiffer P, Dueland S, Foss A, Tveit KM

Chemotherapy or Liver Transplantation for Non-Resectable Liver Metastases from Colorectal Cancer?

Oral presentation ESOT congress, VIenna Sept 2013

Hagness M, Foss A, Line PD, Dueland S.

Factors infuencing survival after liver transplantation for colorectal liver metastases

Foredrag. International liver transplantation society's 18th annual international congress, San Francisco, 2012

Hagness M, Foss A, Line PD, Scholz T, Jørgensen PF, Fosby B, et al

Liver transplantation for non-resectable, liver metastases from colorectal cancer

Foredrag. International liver transplantation society's 18th annual international congress, San Francisco, 2012

Hagness M., Foss A., Line P.-D., Scholz T., Jørgensen P.F., Fosby B, Boberg K.M., Mathisen Ø., Gladhaug I.P., Hausken J., Dueland S

Liver Transplantation for Non-Resectable Liver Metastases from Colorectal Cancer

Foredrag 24th International Congress of the Transplantation Society, Berlin, 2012

Hagness M, Foss A, Line PD, Dueland S

Factors Influencing Survival after Liver Transplantation for Colorectal Liver Metastases

Poster 24th International Congress of the Transplantation Society, Berlin, 2012

Hagness M; Henjum; Torgersen K; Taskén K; Foss A; Aandahl EM

Activtation requirements and pathway dependency of human regulatory T-cells.

Poster, The Scandinavian Transplantation Society XXV CONGRESS 2010, Helsinki, Finland

Hagness M; Henjum; Torgersen K; Taskén K; Foss A; Aandahl EM :

Activtation requirements and pathway dependency of human regulatory T-cells.

Poster. The Transplantation Society International Congress, Vancouver 2010

Einar Aandahl ,Morten Hagness ,Karen Henjum ,Johannes Landskron ,Kristoffer Brudvik ,Aksel Foss ,Kjetil Tasken

Characterization of the Contact-Dependent Immune Suppressive activity of Human Regulatory T Cells

Poster, The Scandinavian Transplantation Society XXVI Congress, 2012, Reykjavik, Iceland.

Einar Aandahl ,Morten Hagness ,Karen Henjum ,Aksel Foss ,Kristoffer Brudvik ,Johannes Landskron ,Kjetil Tasken (Oslo, Norway)

Heterogeneity in the Suppressive Activity of Human Regulatory T Cells – Relevance for Solid Organ Transplantation?

Poster,The Scandinavian Transplantation Society XXVI Congress, 2012, Reykjavik, Iceland.

M Hagness ,A Foss ,PD Line ,S Dueland

Factors Influencing Survival after Liver Transplantation for Colorectal Liver Metastases.

Foredrag, The Scandinavian Transplantation Society XXVI Congress, 2012, Reykjavik, Iceland.

M Hagness ,A Foss ,PD Line ,T Scholz ,PF Jørgensen ,B Fosby ,KM Boberg ,Ø Mathisen ,IP Gladhaug ,J John ,S Dueland

Liver Transplantation for Non-Resectable Liver Metastases from Colorectal Cancer

Foredrage, The Scandinavian Transplantation Society XXVI Congress, 2012, Reykjavik, Iceland.

Svein Dueland, Morten Hagness, Pal-Dag Line, Tim Scholz, P. Jorgensen, Bjarte Fosby, Ostein Mathisen, Ivar Gladhaug, Aksel Foss;

Liver transplantation (Ltx) in patients with nonresectable liver metastases from colorectal carcinoma.

ASCO Gastrointestinal Cancer Symposium, 2012, San Fransisco

Hagness M; Henjum K; Torgersen K; Taskén K; Foss A; Aandahl EM

Activation requirements and pathway dependency of human

Poster STS 2010, Helsinki 20.05.2010

Hagness M; Henjum K; Torgersen K; Taskén K; Foss A; Aandahl EM

Activation requirements and pathway dependency of human regulatory T cells

ePoster XXIII International Congress of The Transplantation Society, Vancouver Canada

Dueland S, Andersen M, Foss A

Quality of life(QoL) in colorectal cancer liver transplant patients

ASCO-GI abstract nr. 438

Dueland S, Andersen M, Foss A

Quality of LIfe in Colorectal Cancer Liver Transplant Patients

Poster, ASCO GI 2009

Doktorgrader

Morten Hagness

Liver Transplantation for Colorectal Liver Metastases- Clinical and Immunological Conciderations

Disputert:: mai 2014
Hovedveileder:: Aksel Foss

Deltagere

Einar Martin Aandahl Biveileder
Kjetil Tasken Biveileder
Pål Dag Line Biveileder
Svein Dueland Biveileder
Aksel Foss Hovedveileder
Morten Hagness Doktorgradsstipendiat

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til eRapport