eRapport

Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis (SEAS) Study

Prosjekt
Prosjektnummer
2008005
Ansvarlig person
Anne Bjørhovde Rossebø
Institusjon
Oslo universitetssykehus HF
Prosjektkategori
Doktorgradsstipend
Helsekategori
Cardiovascular
Forskningsaktivitet
7. Disease Management
Rapporter
2022 - sluttrapport
Simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis (SEAS) studien (hovedstudien publisert 2008) er en prospektiv, klinisk randomisert dobbeltblindet studie blant 1873 pasienter med hjerteklaffesykdommen aortastenose i 7 europeiske land, som hovedresultat viste at kolesterolsenkende behandling ikke har effekt på forløpet av aortastenoseSimvastatin and ezetimibe in aortic stenosis (SEAS) studien (hovedstudien publisert 2008) er en prospektiv, klinisk randomisert dobbeltblindet studie blant 1873 pasienter med hjerteklaffesykdommen aortastenose i 7 europeiske land, som hovedresultat viste at kolesterolsenkende behandling ikke har effekt på forløpet (progresjon, sykelighet og dødelighet) av aortastenose. Studiepopulasjonen/databasen har senere gitt opphav til en rekke publikasjoner i flere forskergrupper i Norge og de deltagende landene vedr kliniske forhold som kan påvirke prognose blant eldre pasienter med aortastenose. Prosjektene utgår fra forskere/medforfattere (og deres forskningsmiljøer) som var aktive deltagere i styringsgruppen for hovedstudien SEAS. Det vises ellers til tidligere års- og sluttrapportering for aktuelle prosjekt, som resulterte i undertegnedes fullførte PhD 13.09.16. Undertegnede har vært første- eller medforfatter på ca. 35 artikler publisert i peer-reviewed internasjonale tidsskrifter utgående fra hovedstudien og ulike substudier som ledd i hovedprosjektet i samarb m/ flere forskningsgrupper i Norge og utlandet (Bergen, København, Tyskland), de fleste gruppene utgående fra deltagere i hovedstudiens styringsgruppe. Aktuelle årsrapport gjelder innvilget videreføringsstipend for u.t., planlagt benyttet til videre arbeid med tidl rapporterte påbegynte substudieprosjekter innenfor samme hovedprosjekt og samme pasientpopulasjon som hovedstudien, i tillegg til kontinuert samarbeid med andre forskningsgrupper også involvert i hovedstudien. Utgående fra SEAS studiens database med substudier har undertegnede således vært medforfatter på følgende nye publiserte arbeider fra andre samarbeidende forskergrupper 2021-22: Hadziselimovic E, Greve AM, Sajadieh A, Olsen MH, Kesäniemi YA, Nienaber CA, Ray SG, Rossebø AB, Willenheimer R, Wachtell K, Nielsen OW: Association of annual N-terminal pro-brain natriuretic peptide measuremens with clinical association in patients with asymptomatic nonsevere aortic stenosis: a post hoc substudy of the SEAS trial JAMA Cardiol. 2022 Apr 1;7(4):435-444. The findings of this study indicates that normal NT-proBNP concentrations at 1-year follow-up of patients with mild to moderate asymptomatic aortic stenosis are associated with low risk of aortic valve related clinical events and all-cause mortality. Conversely, an increased 1-year NT-proBNP level combined with a 50% or greater increase from baseline may be associated with high AVE rates. Bahlmann E, Einarsen E, Cramariuc D, Midtbø H, Mancusi C, Rossebø A, Willems S, Gerdts E Low myocardial energetic efficiency is associated with increased mortality in aortic stenosis Open Heart. 2021 Aug;8(2):e001720. This substudy demonstrated low myocardial energetic efficiency (MEEi), previously documented as an integrated marker of metabolic and left ventricular (LV) myocardial dysfunction in patients with hypertension, to be associated with increased cardiovascular mortality (HR 2.53 (95% CI 1.50 to 4.28)) and all-cause mortality (n=155) (HR 1.74 (95% CI 1.20 to 2.52)) (both p<0.01).Low MEEi was associated with clustering of cardiometabolic risk factors, lower LV myocardial function and subsequent increased mortality during 4.3 years follow-up, independent of known prognosticators Bahlmann E, Einarsen E, Cramariuc D, Pedersen ER, Rossebø AB, Midtbø H, Willems S, Gerdts E. Prognosis in asymptomatic patienmts with discordantly graded aortic valve stenosis based on pressure recovery adjusted valve area Open Heart. 2022 Nov;9(2) This substudy identifies a subgroup of patients with aortic stenosis at higher risk of heart failure hospitalization (HR 3,31), cardiovascular death (HR 2,63) and all cause mortality (HR 1,73). SEAS-studien med diverse substudier i flere forskergrupper i Norge og utlandet har bidratt til/bidrar til økt kunnskap om risikofaktorer og klinisk håndtering og behandling av pasienter med hjerteklaffesykdommen aortastenose

nei

2020
Simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis (SEAS) studien (hovedstudien publisert 2008) er en prospektiv, klinisk randomisert dobbeltblindet studie blant 1873 pasienter med hjerteklaffesykdommen aortastenose i 7 europeiske land, som hovedresultat viste at kolesterolsenkende behandling ikke har effekt på forløpet av aortastenoseSimvastatin and ezetimibe in aortic stenosis (SEAS) studien (hovedstudien publisert 2008) er en prospektiv, klinisk randomisert dobbeltblindet studie blant 1873 pasienter med hjerteklaffesykdommen aortastenose i 7 europeiske land, som hovedresultat viste at kolesterolsenkende behandling ikke har effekt på forløpet (progresjon, sykelighet og dødelighet) av aortastenose. Studiepopulasjonen/databasen har senere gitt opphav til en rekke publikasjoner i flere forskergrupper i Norge og de deltagende landene vedr kliniske forhold som kan påvirke prognose blant eldre pasienter med aortastenose. Prosjektene utgår fra forskere/medforfattere (og deres forskningsmiljøer) som var aktive deltagere i styringsgruppen for hovedstudien SEAS. Det vises ellers til tidligere års- og sluttrapportering for aktuelle prosjekt, som resulterte i undertegnedes fullførte PhD 13.09.16. Undertegnede har vært første- eller medforfatter på ca. 35 artikler publisert i peer-reviewed internasjonale tidsskrifter utgående fra hovedstudien og ulike substudier som ledd i hovedprosjektet i samarb m/ flere forskningsgrupper i Norge og utlandet (Bergen, København, Tyskland), de fleste gruppene utgående fra deltagere i hovedstudiens styringsgruppe. Aktuelle årsrapport gjelder innvilget videreføringsstipend for u.t., planlagt benyttet til videre arbeid med tidl rapporterte påbegynte substudieprosjekter innenfor samme hovedprosjekt og samme pasientpopulasjon som hovedstudien, i tillegg til kontinuert samarbeid med andre forskningsgrupper også involvert i hovedstudien. Utgående fra SEAS studiens database med substudier har undertegnede således vært medforfatter på følgende nye publiserte arbeider 2020: 1: Minners J, Rossebø AB et al Sudden cardiac death in patients with asymptomatic aortic stenosis Heart 2020 Nov; 106(21):1646-1650 Studien undersøkte retrospektivt outcome data fra SEAS-studien (n=1846) mhp forekomst og potensielle risikofaktorer for plutselig hjertedød (SCD) hos pasienter med mild til moderat aortastenose. Analysene viste at 1,5% av pas gjennomgikk plutselig hjertedød (SCD) i løpet av 46,1 mndr oppfølgningstid, dvs rate 0,39 %/år. Pas som gjennomgikk SCD var eldre (p=0,01), hadde høyere indeksert ve ventrikkels masse (LVMI) (p=0,001) og lavere kroppsmasseindex (p=0,02) sammenlignet med pasienter som overlevde i oppfølgningstiden. Cox regresjonsanalyse identifiserte som uavhengige risikofaktorer for SCD alder (HR 1.06, 95% CI 1.01 to 1.11 pr år, p=0.02), økt LVMI (HR 1.20, 95% CI 1.10 to 1.32 pr 10 g/m2, p<0.001) og lavere kroppsmasseindex (HR 0.87, 95% CI 0.79 to 0.97 per kg/m2, p=0.01). Studien konkluderte med at SCD hos pasienter med mild til moderat aortastenose er sjelden, og at det er sterkt relatert til ve ventrikkelhypertrofi, men ikke til grad av aortastenose. 2. Cramariuc D, Bahlmann E et al: Prognostic impact of impaired left ventricular midwall function during progression of aortic stenosis Echocardiography 2020 Nov 4 (online ahead of print) Arbeidet har undersøkt den prognostiske betydningen av redusert ve ventrikkels midwall shortening (MWS) hos pasienter med mild til moderat aortastenose, hyppig forekommende tross normal global systolisk funksjon under progresjon av aortastenose. Lav MWS eller new-onset MWS predikerte økt risiko for kardiovaskulære hendelser og doblet risiko for død og hospitalisering for hjertesvikt (p<0,05) Lav MWS hos pasienter med aortastenose er således en markør på forverret kardiovaskulær risiko.

Nei

2019
Simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis (SEAS) studien (hovedstudien publisert 2008) er en prospektiv, klinisk randomisert dobbeltblindet studie blant 1873 pasienter med hjerteklaffesykdommen aortastenose i 7 europeiske land, som hovedresultat viste at kolesterolsenkende behandling ikke har effekt på forløpet av aortastenose.Simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis (SEAS) studien (hovedstudien publisert 2008) er en prospektiv, klinisk randomisert dobbeltblindet studie blant 1873 pasienter med hjerteklaffesykdommen aortastenose i 7 europeiske land, som hovedresultat viste at kolesterolsenkende behandling ikke har effekt på forløpet (progresjon, sykelighet og dødelighet) av aortastenose. Studiepopulasjonen/databasen har senere gitt opphav til en rekke publikasjoner i flere forskergrupper i Norge og de deltagende landene vedr kliniske forhold som kan påvirke prognose blant eldre pasienter med aortastenose. Prosjektene utgår fra forskere/medforfattere (og deres forskningsmiljøer) som var aktive deltagere i styringsgruppen for hovedstudien SEAS. Det vises til tidligere artikler for detaljer. Det vises ellers til tidligere års- og sluttrapportering for aktuelle prosjekt, som resulterte i undertegnedes fullførte PhD 13.09.16. Hovedprosjektet har gitt opphav til en stor database på aortastenose, med mye materiale til videre forskning på denne sykdommen, og det er utgått en rekke artikler fra databasen, hvorav undertegnede første- eller medforfatter på ca. 35 artikler publisert i peer-reviewed internasjonale tidsskrifter utgående fra hovedstudien og ulike substudier som ledd i hovedprosjektet i samarbeid med flere forskningsgrupper i Norge og utlandet, og minst 5 andre doktorgrader (Bergen, København, Tyskland). Pågående samarbeidende substudier benytter hoveddatabasen til analyser p.t. særlig mtp prognostisk betydning av ulike kliniske ekkokardiografiske parametre for prognose, noe som kan øke kunnskap om håndtering av sykdommen og spesielt timing av intervensjon. Sist publiserte artikkel i Heart juni 2019 (Gerdts et al Heart. 2019 Nov;105(21):1629-1633. doi: 10.1136/heartjnl-2018-314462. Epub 2019 Jun 1) som medforfatter sammen med forskere fra Haukeland sykehus, UK, Tyskland og US. Medforfatter også på 3 andre arbeider som i løpet av 2019 er submittert (hovedforfatter fra hhv 1)Haukeland, 2)Tyskland og 3) Danmark) - submittert til hhv 1)JACC CV Imaging (submittert Cramariuc D et al sept.2019); 2)akseptert poster AHA nov.2019 (Bahlmann E et al); 3)abstract presentert Late Breaking Trial session ESC sept.2019 (dr.Wendelboe-Nielsen et al, siste arbeid er re-submittert til JACC des.2019) .Det er siden 2016 fra HSØ innvilget videreføringsstipend hvor det for restmidler etter 2019 er søkt om videreføring til fortsatt arbeid 2020.

Nei

2018
Simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis (SEAS) studien (hovedstudien publisert 2008) er en prospektiv, klinisk randomisert dobbeltblindet studie blant 1873 pasienter med hjerteklaffesykdommen aortastenose i 7 europeiske land, som hovedresultat viste at kolesterolsenkende behandling ikke har effekt på forløpet av aortastenose.Simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis (SEAS) studien (hovedstudien publisert 2008) er en prospektiv, klinisk randomisert dobbeltblindet studie blant 1873 pasienter med hjerteklaffesykdommen aortastenose i 7 europeiske land, som hovedresultat viste at kolesterolsenkende behandling ikke har effekt på forløpet (progresjon, sykelighet og dødelighet) av aortastenose. Studiepopulasjonen/databasen har senere gitt opphav til en rekke publikasjoner i flere forskergrupper i Norge og de deltagende landene vedr kliniske forhold som kan påvirke prognose blant eldre pasienter med aortastenose. Prosjektene utgår fra forskere/medforfattere (og deres forskningsmiljøer) som var aktive deltagere i styringsgruppen for hovedstudien SEAS. Det vises til tidligere artikler for detaljer. Det vises ellers til tidligere års- og sluttrapportering for aktuelle prosjekt, som resulterte i undertegnedes fullførte PhD 13.09.16. Hovedprosjektet har gitt opphav til en stor database på aortastenose, med mye materiale til videre forskning på denne sykdommen, og det er utgått en rekke artikler fra databasen, hvorav undertegnede første- eller medforfatter på ca. 35 artikler publisert i peer-reviewed internasjonale tidsskrifter utgående fra hovedstudien og ulike substudier som ledd i hovedprosjektet i samarbeid med flere forskningsgrupper i Norge og utlandet, og minst 5 andre doktorgrader (Bergen, Klbenhavn, Tyskland). Sist publiserte artikkel i JAMA nov 17 som medforfatter sammen med forskere fra OUS, Ullevål, Danmark, UK, Tyskland og US. Medforfatter også på to andre pågående arbeider (hovedforfatter fra hhv Haukeland og Tyskland) nylig submittert til hhv Heart og European Heart Journal CV Imaging, begge nov.18. Aktuelle årsrapport gjelder innvilget videreføringsstipend for u.t., planlagt benyttet til videre arbeid med 3 allerede påbegynte substudieprosjekter innenfor samme hovedprosjekt og samme pasientpopulasjon som hovedstudien, i kontinuert samarbeid med forskningsgrupper også involvert i hovedstudien. 1. Cardiovascular risk factors predict neither outcome nor progression of aortic stenosis (the SEAS trial) – tidligere innsendt paper under omarbeidelse for publisering. 2. Sudden death in aortic stenosis – presentert poster European Society of Cardiology congress aug-17. Samarbeid med forskergruppe Bad-Krozingen, Tyskland. 3. Metabolic syndrome affects outcome and progression of aortic stenosis - fryse-blodprøver for substudien akvirert i hovedprosjektet allerede analysert ved Hormonlaboratoriet, OUS Aker for midler tildelt i prosjektet, pågående dataanalyse opp mot hoveddatabase og artikkelskriving. Det er fra HSØ innvilget videreføringsstipend også for 2019 hvor disse prosjektene vil bli arbeidet videre med. Det har ikke vært vesentlig fremdrift i prosjektene i 2018 siden foregående rapportering pga sykdom, men forventes videreført i 2019.
2017
Simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis (SEAS) studien (publisert 2008) viste blant 1873 pasienter i 7 europeiske land at kolesterolsenkende behandling ikke har effekt på forløpet av aortastenose. Studiepopulasjonen har senere gitt opphav til en rekke publikasjoner vedr forhold som kan påvirke prognose blant eldre pasienter med aortastenose.Det vises til tidligere års- og sluttrapportering for ovennevnte prosjekt, som resulterte i fullført PhD 13.09.16. Simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis (SEAS) studien inkluderte 1873 pasienter i 7 europeiske land. Studien undersøkte effekten av lipidsenkende behandling vs placebo på progresjon, sykelighet og dødelighet av aortastenose. Studien viste at kolesterolsenkende behandling ikke har effekt på forløpet av aortastenose. Det er senere gjort Aktuelle årsrapport gjelder innvilget videreføringsstipend som er benyttet til videre arbeid med 3 allerede påbegynte substudieprosjekter innenfor samme hovedprosjekt og samme pasientpopulasjon som hovedstudien, i kontinuert samarbeid med forskningsgrupper også involvert i hovedstudien. Dette gjelder i tillegg til medforfatterskap i andre substudieprosjekter som er publisert i rapporteringsperioden. 1. Cardiovascular risk factors predict neither outcome nor progression of aortic stenosis (the SEAS trial) – tidligere innsendt paper under omarbeidelse for publisering. 2. Sudden death in aortic stenosis – presentert poster European Society of Cardiology congress aug-17. Samarbeid med forskergruppe Bad-Krozingen, Tyskland. 3. Metabolic syndrome affects outcome and progression of aortic stenosis - fryse-blodprøver for substudien akvirert i hovedprosjektet allerede analysert ved Hormonlaboratoriet, OUS Aker for midler tildelt i prosjektet, pågående dataanalyse opp mot hoveddatabase og artikkelskriving. Det er innvilget videreføringsstipend også for 2018 hvor disse prosjektene vil bli arbeidet videre med.
2016 - sluttrapport
Følgende artikler er inkludert i doktorgradsavhandlingen: "Lipid Lowering Treatment in Mild to Moderate Aortic Stenosis", som ble levert inn 19.12.15 og forsvart i disputas 13.9.16: LIST OF PAPERS Paper I Rossebø AB, Pedersen TR; Allen C, Boman K, Chambers J, Egstrup K, Gerdts E, Gohlke-Bärwolf C, Holme I, Kesäniemi YA, Malbecq W, Nienaber C, Ray S, Skjærpe T, Wachtell K, Willenheimer R: Design and Baseline Characteristics of the Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis (SEAS) Study. Am J Cardiol 2007 Apr 1;99(7):970-973. Paper II Rossebø AB, Pedersen TR, Boman K, Brudi P, Chambers JB, Gerdts E, Egstrup K, Gohlke-Bärwolf C, Holme I, Kesäniemi YA, Malbecq W, Nienaber CA, Ray S, Skjærpe T, Wachtell K, Willenheimer R : Intensive Lipid Lowering with Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis. N Engl J Med 2008, Sep 25;359(13):1343-56. Paper III Gerdts E, Rossebø AB, Pedersen TR, Boman K, Brudi P, Chambers JB, Egstrup K, Gohlke-Bärwolf C, Holme I, Kesäniemi YA, Malbecq W, Nienaber C, Ray S, Skjærpe T, Wachtell K, Willenheimer R: Impact of Baseline Severity of Aortic Valve Stenosis on Effect of Intensive Lipid Lowering Therapy. ( from the SEAS study). Am J Cardiol 2010;106:1634-1639. Paper IV Gerdts E, Rossebø AB, Pedersen TR, Cioffi G, Lønnebakken MT, Cramaruic D, Rogge BP, Devereux RB: Relation of Left Ventricular Mass to Prognosis in Initially Asymptomatic Mild to Moderate Aortic Valve Stenosis. Circ Cardiovasc Imaging 2015;8:e0083644 Hovedkonklusjonene i avhandlingen er som følger: 1) Aortastenose (AS) er en progressiv sykdom hvor omlag 1/3 av pasientene med initialt mild til moderat AS trenger klaffekirurgi ila et 5-års oppfølgning 2) Intensiv, langvarig lipid-senkende behandling forandrer ikke det naturlige forløpet av AS. Behandlingen reduserer ikke ekkokardiografisk progresjonsrate eller forekomsten av kardiovaskulære sykdomshendelser eller behovet for klaffekirurgi, som evaluert i en stor dobbeltblind rando?isert klinisk studie. 3) Intensiv lipid-senkende behandling reduserer utviklingen av coronarsykdom i AS pasienter og reduserer derved risikoen for hjerteinfarkt og behov for samtidig bypasskirurgi i AS pasienter. Men lipidsenkende behandling andes ikke være indisert hos pasienter med 'ren' AS uten annen indikasjon for slim behandling. 4) Komorbiditet øker risikoen for raskere progresjon av AS og påvirker således prognosen. Nøye oppfølgning av AS pasienter er nødvendig for å identifisere de som trendier intervensjonsbehandling. Atherosklerotiske risikofaktorer predikerer risikoen for ischemiske hendelser hos pasienter med AS, men ikke risiko for klafferelaterte hendelser eller klaffekirurgi og heller ikke risikoen for kardiovaskulær død. Dessuten kan ikke progresjonsraten for AS predikeres fra slike risikofaktorer, selv om initiering av klaffesklerosen synes å være relatert til slike faktorer. Dette støtter hypotesen om at initiering og progression av AS reguleres av ulike mekanismer. Imidlertid, data fra SEAS studien viser at pasienter selv i en lav-risiko-populasjon bestående av pasienter med mild til moderat AS uten annen atheroskleortisk sykdom og med lavere progresjonsrate enn i tidligere AS populasjoner, har en 30% risiko for kardiovaskulære hendelser over en 4-år periode. Optimal behandling av komorbiditet som hypertensjon, diabetes mellitus, overvekt og coronarsykdom ihht eksisterende guidelines er nødvendig for å ytterligere forbedre prognosen til AS pasienter. 5) Risiko for kardiovaskulær og plutselig død hos pasienter med 'ren' mild til moderat AS er lav. Risikoen for plutselig død i sikkert asymptomatisk AS er lav, 0,37%/år eller lavere. 6) Forekomst av økt ve ventrikkels muskelmasse i pasienter med ellers mild til moderat AS gir indikasjon om dårligere prognose og økt mortalitet. SEAS Studien har bidratt vesentlig til avklaring av den såkalte lipid-hypotesen ved hjerteklaffesykdommen aortastenose. Prosjektet har vist klart at slik behandling ikke har noen effekt klinisk håndtering av aortastenose-pasienter. Samtidig har prosjektet med sin store database over eldre pasienter med aortastenose bidratt med vesentlig kunnskap om klaffesykdommens forløp og hvilke forhold som kan påvirke sykdommens prognose og slik bedret vår kliniske omsorg for slike pasienter
2015 - sluttrapport
SEAS Studien er en stor dobbelt-blind randomisert klinisk studie som har fulgt 1873 pasienter med mild til moderat aortastenose (trang hjerteklaff) med årlig ekkokardiografi og endepunktsoppfølgning, for å sammenligne effekten av intensiv lipidsenkende behandling (statiner) med placebo på sykdommens mortalitet, kardiovaskulær sykelighet (inkl behov for klaffekirurgi) og på ekkokardiografisk bedømt sykdomsprogresjon. Studien har involvert 7 europeiske land og 173 sykehus/studiesentra. Studiens hovedresultater ble publisert i 2008, men en rekke substudier er og blir fremdeles publisert, da studien representerer en stor database for videre studier på sykdommen aortastenose, som fremdeles er en hyppig forekommende sykdom blant eldre som indiserer behov for klaffeoperasjon hos ca. 2-3% av eldre over 75 år. Hovedstudiens resultater og 2 substudier er inkludert i prosjektleders doktorgradsprosjekt, der PhD-avhandlingen ble levert inn 18.12.15 og p.t. er under vurdering av den oppnevnte bedømmelseskomité. Hovedkonklusjonene i doktorgradsarbeidet er: 1) Aortastenose er en progressiv sykdom hvor ca. 1/3 av pasienter med mild til moderat aortastenose trenger klaffekirurgi i løpet av 5 års oppfølgning. 2) Intensiv, langvarig lipidsenkende behandling påvirker ikke sykdomsforløpet av aortastenose. Det reduserer ikke ekkokardiografisk bedømt progresjonsrate eller forekomsten av kardiovaskulære hendelser og heller ikke behov for klaffekirurgi. Det er ingen signifikant forskjell i effekt av slik behandling ved ulike alvorlighetsgrad av aortastenose. 3) Langvarig lipidsenkende behandling reduserer forekomsten av ny koronarsykdom hos passenger med aortastenose og derved også risiko for hjerteinfarkt og behov for samtidig bypasskirurgi i forbindelse med klaffekirurgi. Det er ikke indikasjon for lipidsenkende behandling ved isolert aortastenose uten annen indikasjon for lipidsenkende behandling. 4) Komorbiditet øker risiko for raskere progression og påvirker derved prognose. Atherosklerotiske risikofaktorer predikerer forekomst av ischemiske hendelser hos pasienter med aortastenose, men ikke risiko for klafferelaterte hendelser eller kirurgi eller kardiovaskulær død, og heller ikke progresjonsrate av aortastenose. 5) Data fra SEAS studien viser at selv en lav-risiko populasjon med mild til moderat aortastenose uten annen atherosklerotisk sykdom og med lavere progresjonsrate enn tidligere studier har beskrevet, har 30% risiko for kardiovaskulære hendelser over 4-5 år. Optimal behandling av komorbiditet som høyt blodtrykk, diabetes, overvekt og koronarsykdom er nødvendig for å bedre sykdommens totale prognose. 5) Risiko for kardiovaskulær død og plutselig, uventet død er lav ved isolert, asymptomatisk mild til moderat aortastenose. Plutselig uventet død forekommer med en rate på 0,37% pr år eller mindre, og ve ventrikkelhypertrofi ser ut til å være en bedre risikomarekør for alvorlig prognose enn grad av aortastenose alene. Studien avkreftet en lenge antatt effekt av medikamentell behandling på forløpet av aortastenose, en klaffesykdom med høy forekomst og økende ressursbruk i en aldrende befolkning. Pga de 'negative' resultatene fra studien vil den ikke få avgjørende betydning for den umiddelbart fremtidige behandlingen av sykdommen. Kirurgisk behandling fremdeles vil være primær behandlingsmetode. Imidlertid, som stor database på det naturlige forløp av aortastenose, vil studien trolig bidra til økt kunnskap om rasjonell og individualisert oppfølgning for optimal timing av kirurgisk inngrep.
2014
Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis (SEAS) study er en randomisert, dobbelt-blind klinisk studie som ikke viste noen effekt av langvarig, intensiv lipid-senkende behandling på overlevelse og hendelsesrate hos pasienter med aortastenose i en stor eldre populasjon i Nord-Europa. En rekke substudier har siden fortsatt forskning fra databasen.Aortastenose (AS) er en vanlig sykdom som affiserer opptil 3-5% av eldre over 75 år i vestlige land. De siste års forskning har vist at dette er en aktiv inflammatorisk sykdom der risikofaktorer, histopatologiske forandringer og cellulære mekanismer har likhetstrekk med atherosklerotiske sykdommer forøvrig. Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis (SEAS) study er en randomisert, dobbelt-blind klinisk studie som har undersøkt effekten av langvarig, intensiv lipid-senkende behandling på kliniske endepunkter (kombinert primært endepunkt bestående av kardiovaskulær død, klaffekirurgi, hjertesvikt som følge av progresjon av AS, ikke-fatalt hjerteinfarkt, hospitalisert ustabil angina, bypassoperasjon, utblokking av kransarterier, ikke-hemorrhagisk slag); sekundært endepunkt var AS relaterte hendelser og ischemiske hendelser, samt ekkokardiografiske variable. 1873 pasienter med mild til moderat AS ble randomisert ved 173 sykehus og spesialistsentra i 7 europeiske land i perioden 2003-2004, til simvastatin 40 mg + ezetimibe 10 mg eller placebo, med i snitt 4,3 års oppfølgningstid. LDL-kolesterol ble senket om lag 50% i behandlingsgruppen over hele studiens forløp, men tross dette ingen forskjell mellom behandlinggruppene i det primære endepunktet, 333 (35.3%) versus 355 pasienter (38.2%)i hhv simvastatin-ezetimibe og placebo-gruppe. Det var heller ingen forskjell for sekundært endepunkt AS relaterte hendelser, dominert av AVR, som fant sted hos 267 pasienter (28.3%) versus 278 pasienter (29.9%) i behandlingsgruppe versus placebo. Den ischemiske del av det sekundære endepunktet ble observert hos signifikant færre i behandlingsgruppen sammenlignet med placebogruppen, hhv 148 (15.7%) versus 187 (20.1%) pasienter, dominert av CABG. Det var ingen forskjell mellom behandlingsgruppene mhp ekkokardiografisk bedømt progresjon av AS. Substudier har senere bl.a.vist at asymptomatiske pasienter med lite klaffeareal, såkalt ”low gradient” alvorlig AS, i SEAS materialet har en prognose som er sammenlignbar med moderat AS og altså bedre enn antatt i tidligere studier, slik at disse pasientene derfor trygt kan observeres videre uten operasjon. En annen forskergruppe har undersøkt elektrokardiogram (EKG) i SEAS studiens pasienter og har vist at bredt QRS-intervall i EKG kan gi indikasjon om mer alvorlig langtidsprognose og bl.a. økt risiko for både plutselig død (5x økt) og total kardiovaskulær dødelighet (2,5 x økt) sammenlignet med pasienter med smalt QRS-intervall. Nyoppstått atrieflimmer hos AS pasienter er assosiert med doblet risiko for klafferelaterte hendelser og 4x økt risiko for hjerneslag. Hjerneslag hos pasienter med AS har i en substudie vært vist å være knyttet til betydelig økt risiko for død, og forekommer spesielt hos pasienter som har samtidig hjerteflimmer, er hjerteoperert, eller har forekomst av risikofaktorer for hjerneslag. Ca 35-40 artikler er så langt publisert av ulike forskergrupper fra SEAS databasen, som fortsatt er verdens største database på pasienter med AS og således gir svært gode muligheter for videre forskning på AS etter at hovedstudien er avsluttet. 6-7 PhD grader fra flere forskningssentra i både Norge, Danmark og Tyskland har inkludert materiale fra SEAS-studiens database. De mange substudier som utgår fra hovedstudien SEAS, og der det fortsatt pågår arbeid i flere forskningsgrupper i Norge og flere av deltagerlandene, har således bidratt til ny kunnskap omkring pasienter med AS.
2013
SEAS studien avdekker ny kunnskap om naturlig forløp av aorta stenose, risikofaktorer som innebærer forverret klinisk forløp hos pasienter med aorta stenose. Trolig kan dette bidra til bedre medisinsk oppfølgning av disse pasientene i fremtiden før tidspunktet for klaffeoperasjon inntrer.Aorta stenose (AS) er en vanlig sykdom som affiserer opptil 3-5% av eldre over 75 år i vestlige land. De siste års forskning har vist at dette er en aktiv inflammatorisk sykdom der risikofaktorer, histopatologiske forandringer og cellulære mekanismer har likhetstrekk med atherosklerotiske sykdommer forøvrig. Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis (SEAS) study er en randomisert, dobbelt-blind klinisk studie som har undersøkt effekten av langvarig, intensiv lipid-senkende behandling på kliniske endepunkter (kombinert primært endepunkt bestående av kardiovaskulær død, klaffekirurgi, hjertesvikt som følge av progresjon av AS, ikke-fatalt hjerteinfarkt, hospitalisert ustabil angina, bypassoperasjon, utblokking av kransarterier, ikke-hemorrhagisk slag); sekundært endepunkt var AS relaterte hendelser og ischemiske hendelser, samt ekkokardiografiske variable. 1873 pasienter med mild til moderat AS ble randomisert ved 173 sykehus og spesialistsentra i 7 europeiske land i perioden 2003-2004, til simvastatin 40 mg + ezetimibe 10 mg eller placebo, med i snitt 4,3 års oppfølgningstid. LDL-kolesterol ble senket om lag 50% i behandlingsgruppen over hele studiens forløp, men tross dette ingen forskjell mellom behandlinggruppene i det primære endepunktet, 333 (35.3%) versus 355 pasienter (38.2%)i hhv simvastatin-ezetimibe og placebo-gruppe. Det var heller ingen forskjell for sekundært endepunkt AS relaterte hendelser, dominert av AVR, som fant sted hos 267 pasienter (28.3%) versus 278 pasienter (29.9%) i behandlingsgruppe versus placebo. Den ischemiske del av det sekundære endepunktet ble observert hos signifikant færre i behandlingsgruppen sammenlignet med placebogruppen, hhv 148 (15.7%) versus 187 (20.1%) pasienter, dominert av CABG. Det var ingen forskjell mellom behandlingsgruppene mhp ekkokardiografisk bedømt progresjon av AS. Substudier har senere bl.a.vist at asymptomatiske pasienter med lite klaffeareal, såkalt ”low gradient” alvorlig AS, i vårt materiale har en prognose som er sammenlignbar med moderat AS og altså bedre enn antatt i tidligere studier, slik at disse pasientene derfor trygt kan observeres videre uten operasjon. Imildertid har en annen substudie vist at pasienter med særlig fortykket hjertemuskel, ser ut til å være mer utsatt for plutselig død enn AS pasienter flest, og derfor kanskje bør følges tettere opp. En annen forskergruppe har undersøkt elektrokardiogram (EKG) i SEAS studiens pasienter og har vist at bredt QRS-intervall i EKG kan gi indikasjon om mer alvorlig langtidsprognose og bl.a. økt risiko for både plutselig død (5x økt) og total kardiovaskulær dødelighet (2,5 x økt) sammenlignet med pasienter med smalt QRS-intervall. Nyoppstått atrieflimmer hos AS pasienter er dessuten funnet å være assosiert med økt alder og økt muskelmasse i ve hjertekammer, assosiert med doblet risiko for klafferelaterte hendelser og 4x økt risiko for hjerneslag. De mange substudier som utgår fra hovedstudien SEAS, og der det fortsatt pågår arbeid i flere forskningsgrupper i Norge og flere av deltagerlandene, har således bidratt til mye ny kunnskap om risikofaktorer for raskere forverring, dårligere prognose og slik bedrer oppmerksomheten mot trolig undergrupper av pasienter med behov for tettere oppfølgning, mens andre grupper ser ut til å ha en bedre prognose enn andre har mistenkt fra tidligere forskning. Pågående arbeider søker å avdekke ytterligere kunnskap omkring denne pasientgruppen.
2012
Lipidsenkende behandling ved aortastenose påvirker ikke progresjon, sykelighet eller operasjonstidspunkt av mild til moderat aortastenose.Aorta stenose (AS) er en vanlig sykdom som affiserer opptil 3-5% av eldre over 75 år i vestlige land. De siste års forskning har vist at dette er en aktiv inflammatorisk sykdom der risikofaktorer, histopatologiske forandringer og cellulære mekanismer har likhetstrekk med atherosklerotiske sykdommer forøvrig. Mindre case-control og retrospektive studier har vært lovende mhp redusert progresjon av AS med statin-behandling, mens den første randomiserte studie SALTIRE (NEJM 2005) ikke viste effekt av atorvastatin. Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis (SEAS) study er en randomisert, dobbelt-blind klinisk studie som har undersøkt effekten av langvarig, intensiv lipid-senkende behandling på kliniske endepunkter (kombinert primært endepunkt bestående av kardiovaskulær død, AVR, hjertesvikt som følge av progresjon av AS, ikke-fatalt hjerteinfarkt, hospitalisert ustabil angina, CABG, PCI, ikke-hemorrhagisk slag); sekundært på AS relaterte hendelser og ischemiske hendelser, samt ekkokardiografiske variable1. 1873 pasienter med mild til moderat AS ble randomisert ved 173 sykehus og spesialistsentra i 7 europeiske land 2003-2004, til simvastatin 40 mg + ezetimibe 10 mg eller placebo, med 4,3 års gjennomsnittlig oppfølgningstid. SEAS er den største prospektive studie som til nå er gjennomført i denne pasientpopulasjonen, og den første som har inkludert kliniske endepunkter som primært effektmål. LDL-kolesterol ble senket 50% i behandlingsgruppen over hele studiens forløp. Det var ingen forskjell mellom behandlinggruppene i det primære endepunktet, 333 (35.3%) versus 355 pasienter (38.2%)i hhv simvastatin-ezetimibe og placebo-gruppe. Det var heller ingen forskjell for sekundært endepunkt AS relaterte hendelser, dominert av AVR, som fant sted hos 267 pasienter (28.3%) versus 278 pasienter (29.9%) i behandlingsgruppe versus placebo. Den ischemiske del av det sekundære endepunktet ble observert hos signifikant færre i behandlingsgruppen sammenlignet med placebogruppen, hhv 148 (15.7%) versus 187 (20.1%) pasienter, dominert av CABG. Det var ingen forskjell mellom behandlingsgruppene mhp ekkokardiografisk bedømt progresjon av AS. Substudier har senere blant annet vist at asymptomatiske pasienter med lite klaffeareal, men lav trykkgradient, såkalt “low gradient” alvorlig aortastenose, har en prognose sammenlignbar med pasienter med moderat AS, og således bedre enn antatt i tidligere studier og indikerer at disse trygt kan observeres uten operasjon. En annen forskergruppe har vist at elektrokardiogrammet (EKG) hos pasienter med mild til moderat AS kan gi indikasjoner om prognosen, nærmere bestemt slik at et bredere QRS-intervall =100 ms i EKG indikerte 5 ganger høyere risiko for plutselig død og 2,5 ganger høyere risiko for kardiovaskulær død sammenlignet med pasienter med smalt QRS-intervall, uavhengig av graden av AS. Forekomst av ny atrieflimmer hos AS pasienter under oppfølgningstiden er dessuten funnet å være assosiert med økende alder og høyere ve ventrikkel muskelmasse og indikerer 2 ganger høyere risiko for klafferelaterte hendelser og 4 ganger høyere risiko for ikke-hemorrhagisk hjerneslag. Lipidsenkende behandling affiserte ikke forekomsten av atrieflimmer.
2011
1 873 pasienter med mild til moderat aortastenose ble randomisert ved 173 sykehus og spesialistsentre i sju europeiske land i perioden 2003–04 og fulgt opp over 4,3 år median tid frem til studien ble avsluttet 2008. Intervensjonen besto i simvastatin 40 mg + ezetimibe 10 mg mot placebo. Studien ble initiert fra Oslo Universitetssykehus, Aker.Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis (SEAS) er en randomisert, dobbeltblind klinisk studie der man har undersøkt effekten av langvarig, intensiv lipidsenkende behandling på kliniske endepunkter. Kombinert primært endepunkt var kardiovaskulær død, aortaventilimplantasjon, hjerte-svikt som følge av forverring av aortastenolse, ikke-fatalt hjerte-infarkt, hospitalisering med ustabil angina pectoris, bypassoperasjon, PCI og ikkehemorrhagisk hjerneslag. Sekundære endepunkter var aorta-stenoserelaterte hendelser og iskemiske hendelser, og ekkokardio-grafiske variabler og medikament-sikkerhet ble også vurdert sekundært. Tross effektiv senkning av kolesterolet (LDL-kolesterol redusert i snitt 50% gjennom studiens gang) så man i behandlingsgruppen ingen reduksjon i antall dødsfall totalt eller antall kardiovaskulære dødsfall, ingen reduksjon i behovet for klaffeoperasjoner eller innleggelser med klafferelaterte hendelser, men en liten reduksjon i antall hendelser av ischemisk hjertesykdom, først og fremst færre som trengte bypasskirurgi. (publisert 2008) Studiegruppen ved OUS Ullevål presenterte på den europeiske hjertekongressen høst 2010 substudie-data som viser at pasienter med uttalt venstre ventrikkelhypertrofi bedømt ved ekkokardiografi er mer utsatt for plutselig død, og at dette er en bedre risikomarkør enn graden av aortastenosen alene. Rapporten fra dette arbeidet ble i 2011 innsendt og er for tiden under omarbeidelse for re-innsendelse mhp publikasjon. I tillegg er det innsendt et arbeide som forventes publisert 2012 som omhandler mulighetene til å predikere kardiovaskulære hendelser og progresjonsrate av klaffesykdommen ut fra kliniske markører. Andre forskergrupper knyttet til hovedstudien har publisert data fra SEAS-databasens EKG-substudie, som viser at EKG-bedømt ve ventrikkelhypertrofi med belastnigstegn predikerer en mer alvorlig prognose i pasienter med alvorlig aortastenose, og at forekomst av permanent forkammerflimmer var assosiert med økt risiko for hjertesvikt og hjerneslag. Et annet viktig funn fra SEAS-studiens data analysert og publisert 2011 fra en annen assosiert forskergruppe var at såkalt "paradoks low gradient høygradig aortastenose" hos pasienter med asymptomatisk aortastenose har en prognose som tilsvarer dem med moderat klaffeforsnevring, og at det kan være forsvarlig å fortsette å følge dem uten kirurgi under nøye observasjon. Dette har bidratt til å nyansere data fra andre forskningsstudier fra bl.a. Canada, som har pekt på at denne spesielle undergruppen av aortastenose kanskje burde opereres raskt til tross for lave gradienter over stenosen.
2010
Langvarig, intensiv lipidsenkende behandling hadde ikke effekt på sykdomsforløpet hos pasienter med aortastenose. SEAS studienAorta stenose (AS) er en vanlig sykdom som affiserer opptil 3-5% av eldre over 75 år i vestlige land. De siste års forskning har vist at dette er en aktiv inflammatorisk sykdom der risikofaktorer, histopatologiske forandringer og cellulære mekanismer har likhetstrekk med atherosklerotiske sykdommer forøvrig. Tross lovende funn mhp langsommere sykdomsprogrsjon med statin-behandling i små case-control og retrospektive studier, har ingen av nå til sammen 3 store randomiserte kliniske intervensjonsstudier kunnet bekrefte slik behandlingseffekt hos pasienter med aortastenose. Vår studie, Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis (SEAS) study er en randomisert, dobbelt-blind klinisk studie, som er den største randomiserte studie gjennomført i denne pasientgruppen, og inkluderte 1873 pasienter i alderen 45-80 år med mild til moderat aortastenose, og fulgte dem klinisk og med ekkokardiografiske kontroller i ca.4,3 år (4-7 år) i perioden (inkludert 2001-2004, studien avsluttet mars2008). Denne norsk-initierte studien (opprinnelig startet fra Aker sykehus) som involverte forskere fra 173 sykehus i 8 Nord-Europeiske land, undersøkte effekten av langvarig, intensiv lipid-senkende behandling på kliniske endepunkter (kombinert primært endepunkt bestående av kardiovaskulær død, behov for klaffekirurgi, hjertesvikt som følge av progresjon av AS, ikke-fatalt hjerteinfarkt, hospitalisert ustabil angina, bypassoperasjon, kransåreblokking, samt ikke-hemorrhagisk hjerneslag). Intervensjonen besto i simvastatin 40 mg + ezetimibe 10 mg eller placebo. LDL-kolesterol ble vellykket senket med 50% i behandlingsgruppen over hele studiens forløp, men tross dette så man ingen forskjell mellom behandlinggruppene i det primære endepunktet: 333 pasienter (35.3%) i intervensjonsgruppen versus 355 pasienter (38.2%) i hhv simvastatin-ezetimibe og placebo-gruppen. Det var heller ingen forskjell for det sekundærte, aortastenose–relaterte endepunktet (se ordforklaringer): 308 AS relaterte hendelser, dominert av AVR, som fant sted hos 267 pasienter (33 28.3%) i behandlingsgruppen versus mot 326278 pasienter (29.93035 %) i behandlingsgruppe versusi placebogruppen, dominert av klaffekirurgi (hhv 267 versus 278 tilfeller). Heller ikke progresjon av aortastenose bedømt ved ekko-kardiografi viste noen forskjell mellom gruppene. Signifikant færre i behandlingsgruppen fikk ischemisk sykdom sammenligknet med placebogruppen, henholdsvis 16% og 20%, først og fremst pga at færre i behandlingsgruppen ble bypassoperert. Hovedfunnene fra studien ble publisert i 2008 (Rossebø et al NEJM 2008, se tidligere års rapporteringer). Siste års subanalyser har vist at det er forskjell mellom lett grad av aorta stenose ved baseline og moderat og høy gradig aorta stenose, der siste gruppe ikke uventet ikke har noen effekt mhp kar-sykdom, trolig grunnet kortere behandlingstid før behov for hjerteoperasjon. I de mer moderate formene for klaffesykdom "rekker" medisinen å påvirke evt.kransåresykdom før behovet for klaffeoperasjon oppstår. Derimot er det fremdeles ingen tegn til effekt på klafferelaterte sykdoms-endepunkter (kirurgi, hjertesvikt, død) av behandling med statin når vi analyserte materialet mhp lett, moderat eller alvorlig aorta stenose. Våre funn støttes av de 2 andre randomiserte kliniske forsøk som er gjort, SALTIRE-studien (NEJM 2005) og ASTRONOMER-studien (Circulation 2010).
2009
SEAS studien har undersøkt en hypotese om at kolesterolsenkende medisin kan bremse den gradvise forsnevring av hjerteklaffene ved aorta stenose, den vanligste klaffesykdom i vestlige land, og per idag kun med kirurgisk behaldingsmulighet.De siste års forskning har vist at aorta stenose (AS) er en aktiv inflammatorisk sykdom der risikofaktorer, histopatologiske forandringer og cellulære mekanismer har likhetstrekk med atherosklerotiske sykdommer forøvrig. Mindre case-control og retrospektive studier har vært lovende mhp redusert progresjon av AS med statin-behandling, mens den første randomiserte studie SALTIRE (NEJM 2005) ikke viste effekt av atorvastatin. Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis (SEAS) study er en randomisert, dobbelt-blind klinisk studie som har undersøkt effekten av langvarig, intensiv lipid-senkende behandling på kliniske endepunkter (kombinert primært endepunkt bestående av kardiovaskulær død, AVR, hjertesvikt som følge av progresjon av AS, ikke-fatalt hjerteinfarkt, hospitalisert ustabil angina, CABG, PCI, ikke-hemorrhagisk slag); sekundært på AS relaterte hendelser og ischemiske hendelser, samt ekkokardiografiske variable1. 1873 pasienter med mild til moderat AS ble randomisert ved 173 sykehus og spesialistsentra i 7 europeiske land 2003-2004, til simvastatin 40 mg + ezetimibe 10 mg eller placebo, med 4,3 års gjennomsnittlig oppfølgningstid. SEAS er den største prospektive studie som til nå er gjennomført i denne pasientpopulasjonen, og den første som har inkludert kliniske endepunkter som primært effektmål. Studien ble avsluttet våren 2008, og hovedresultatene presentert på ESC 2.september 2008, samtidig med hovedpublikasjonen. LDL-kolesterol ble senket 50% i behandlingsgruppen over hele studiens forløp. Det var ingen forskjell mellom behandlinggruppene i det primære endepunktet, 333 (35.3%) versus 355 pasienter (38.2%)i hhv simvastatin-ezetimibe og placebo-gruppe. Det var heller ingen forskjell for sekundært endepunkt AS relaterte hendelser, dominert av AVR, som fant sted hos 267 pasienter (28.3%) versus 278 pasienter (29.9%) i behandlingsgruppe versus placebo. Den ischemiske del av det sekundære endepunktet ble observert hos signifikant færre i behandlingsgruppen sammenlignet med placebogruppen, hhv 148 (15.7%) versus 187 (20.1%) pasienter, dominert av CABG. Det var ingen forskjell mellom behandlingsgruppene mhp ekkokardiografisk bedømt progresjon av AS. Overraskende ble det funnet en økt forekomst av kreft i behandlingsgruppen, 105 pasienter (11.1%) vs 70 pasienter (7.5%) i placebo-gruppen. En metaanalyse av kreft-tilfeller i SEAS-studien og de pågående større studiene SHARP og IMPROVE-IT, med samme medikament-kombinasjon, viste dog ingen økt forekomst av kreft i behandlingsgruppen. Pågående substudier og posthoc analyser i det siste året har undersøkt flere aspekter ved aorta stenose, bl.a.hvilken betydning sykdommens alvorlighetsgrad påvirker mulighet til effekt av studiemedisin, om studiemedisinen påvirker mer kar-relaterte sykdomsaspekter (reduserer grad av kransåresykdom), dessuten hvordan ventre hjertekammer påvirkes av kombinasjonen trang klaff, høyt blodtrykk og overvekt. Man har også undersøkt hvordan andre måter å gradere sykdommmens på kan påvirke prognose og påvirke behandlingsvalg. Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis (SEAS) study ble initiert i mindre Simvastatin in Aortic Stenosis (SAS)-studien ved Aker Univ.sykehus 1998, og fra 2003 utvidet til SEAS-studien med tillegg av ezetimibe til aktiv studiemedisin. Styringskomitéen for SEAS består av 14 spesialister fra deltagende land (Norge, Sverige, Danmark, Finland, Tyskland, UK og Irland) og 2 non-voting medlemmer fra sponsor.
2008
SEAS studien har undersøkt effekten av kolesterolsenkende behandling sammenlignet med placebo og ble avsluttet våren 2008, presentert under ESC's Hotline-sesjon München 2.sept.2008, med samtidig publikasjon online first i NEJM. Studien avkreftet en mangeårig hypotese om at kolesterolsenkende medisin kan påvirke sykdomsforløpet av aortastenose.Aorta stenose (AS) er en vanlig sykdom som affiserer opptil 3-5% av eldre over 75 år i vestlige land. De siste års forskning har vist at dette er en aktiv inflammatorisk sykdom der risikofaktorer, histopatologiske forandringer og cellulære mekanismer har likhetstrekk med atherosklerotiske sykdommer forøvrig. Mindre case-control og retrospektive studier har vært lovende mhp redusert progresjon av AS med statin-behandling, mens den første randomiserte studie SALTIRE (NEJM 2005) ikke viste effekt av atorvastatin. Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis (SEAS) study er en randomisert, dobbelt-blind klinisk studie som har undersøkt effekten av langvarig, intensiv lipid-senkende behandling på kliniske endepunkter (kombinert primært endepunkt bestående av kardiovaskulær død, AVR, hjertesvikt som følge av progresjon av AS, ikke-fatalt hjerteinfarkt, hospitalisert ustabil angina, CABG, PCI, ikke-hemorrhagisk slag); sekundært på AS relaterte hendelser og ischemiske hendelser, samt ekkokardiografiske variable. 1873 pasienter med mild til moderat AS ble randomisert ved 173 sykehus og spesialistsentra i 7 europeiske land i perioden 2003-2004, til simvastatin 40 mg + ezetimibe 10 mg eller placebo, med 4,3 års gjennomsnittlig oppfølgningstid. SEAS er den største prospektive studie som til nå er gjennomført i denne pasientpopulasjonen, og den første som har inkludert kliniske endepunkter som primært effektmål. LDL-kolesterol ble effektivt senket 50% i behandlingsgruppen over hele studiens forløp. Det var ingen forskjell mellom behandlinggruppene i det primære endepunktet, 333 (35.3%) versus 355 pasienter (38.2%)i hhv simvastatin-ezetimibe og placebo-gruppe. Det var heller ingen forskjell for sekundært endepunkt AS relaterte hendelser, dominert av AVR, som fant sted hos 267 pasienter (28.3%) versus 278 pasienter (29.9%) i behandlingsgruppe versus placebo. Den ischemiske del av det sekundære endepunktet ble observert hos signifikant færre i behandlingsgruppen sammenlignet med placebogruppen, hhv 148 (15.7%) versus 187 (20.1%) pasienter, dominert av CABG. Det var ingen forskjell mellom behandlingsgruppene mhp ekkokardiografisk bedømt progresjon av AS. Overraskende ble det funnet en økt forekomst av kreft i behandlingsgruppen, 105 pasienter (11.1%) vs 70 pasienter (7.5%) i placebo-gruppen. En metaanalyse av kreft-tilfeller i SEAS-studien og de pågående større studiene SHARP og IMPROVE-IT, med samme medikament-kombinasjon, viste dog ingen økt forekomst av kreft i behandlingsgruppen. Data fra SEAS studien er derfor tolket som et statistisk tilfeldig funn. Metaanalysen ble utført av forskergruppen CTSU i Oxford og publisert samtidig med SEAS-studiens hoevdpublikasjon (online first 2.sept.2008 NEJM). Siden publikasjon av hovedstudiens funn er flere sekundære publikasjoner under utarbeidelse. *** SEAS-studien ble initiert av professor Terje R.Pedersen allerede 1997, den første protokollen for en mindre skala studie Simvastatin in Aortic Stenosis (SAS)-studien utarbeidet ved Aker Universitetssykehus i 1998, hvor spesialister innen feltet ble kontaktet for å danne en styringsgruppe for studien. 196 pasienter ble inkludert i denne SAS-studien fra mars 2001 til slutten av 2002. Styringsgruppen besluttet deretter å legge til ezetimibe til simvastatin som studiemedisin, samtidig som studien ble utvidet til å omfatte flere land, og sponsor tok da over den praktiske logistikk. Styringskomitéen for SEAS består av 14 spesialister fra de deltagende landene (Norge, Sverige, Danmark, Finland, Tyskland, UK og Irland) samt 2 non-voting medlemmer fra sponsor (joint venture mellom Merck & Co og Schering-Plough). Styringskomitéens medlemmer ble rekruttert for sin ekspertise innenfor klaffesykdom, ekkokardiografi og lipidologi.
Vitenskapelige artikler
Hadziselimovic E, Greve AM, Sajadieh A, Olsen MH, Kesäniemi YA, Nienaber CA, Ray SG, Rossebø AB, Willenheimer R, Wachtell K, Nielsen OW

Association of Annual N-Terminal Pro-Brain Natriuretic Peptide Measurements With Clinical Events in Patients With Asymptomatic Nonsevere Aortic Stenosis: A Post Hoc Substudy of the SEAS Trial.

JAMA Cardiol 2022 Apr 01;7(4):435.

PMID: 35171199

Bahlmann E, Einarsen E, Cramariuc D, Pedersen ER, Rossebø AB, Midtbø H, Willems S, Gerdts E

Prognosis in asymptomatic patients with discordantly graded aortic valve stenosis based on pressure recovery adjusted valve area.

Open Heart 2022 Nov;9(2).

PMID: 36428084

Minners J, Rossebo A, Chambers JB, Gohlke-Baerwolf C, Neumann FJ, Wachtell K, Jander N

Sudden cardiac death in asymptomatic patients with aortic stenosis.

Heart 2020 Nov;106(21):1646-1650. Epub 2020 jul 31

PMID: 32737125

Cramariuc D, Bahlmann E, Egstrup K, Rossebø AB, Ray S, Kesäniemi YA, Nienaber CA, Gerdts E

Prognostic impact of impaired left ventricular midwall function during progression of aortic stenosis.

Echocardiography 2020 Nov 04. Epub 2020 nov 4

PMID: 33146452

Gerdts E, Saeed S, Midtbø H, Rossebø A, Chambers JB, Einarsen E, Bahlmann E, Devereux R

Higher left ventricular mass-wall stress-heart rate product and outcome in aortic valve stenosis.

Heart 2019 Nov;105(21):1629-1633. Epub 2019 jun 1

PMID: 31154431

Bang CN, Greve AM, Rossebø AB, Ray S, Egstrup K, Boman K, Nienaber C, Okin PM, Devereux RB, Wachtell K

Antihypertensive Treatment With β-Blockade in Patients With Asymptomatic Aortic Stenosis and Association With Cardiovascular Events.

J Am Heart Assoc 2017 Nov 27;6(12). Epub 2017 nov 27

PMID: 29180457

Lønnebakken MT, de Simone G, Saeed S, Boman K, Rossebø AB, Bahlmann E, Gohlke-Bärwolf C, Gerdts E

Impact of stroke volume on cardiovascular risk during progression of aortic valve stenosis.

Heart 2017 09;103(18):1443-1448. Epub 2017 apr 28

PMID: 28455295

Gerdts E, Rossebø AB, Pedersen TR, Cioffi G, Lønnebakken MT, Cramariuc D, Rogge BP, Devereux RB

Relation of Left Ventricular Mass to Prognosis in Initially Asymptomatic Mild to Moderate Aortic Valve Stenosis.

Circ Cardiovasc Imaging 2015 Nov;8(11):e003644; discussion e003644.

PMID: 26489804 - Inngår i doktorgradsavhandlingen

Greve AM, Bang CN, Berg RM, Egstrup K, Rossebø AB, Boman K, Nienaber CA, Ray S, Gohlke-Baerwolf C, Nielsen OW, Okin PM, Devereux RB, Køber L, Wachtell K

Resting heart rate and risk of adverse cardiovascular outcomes in asymptomatic aortic stenosis: the SEAS study.

Int J Cardiol 2015 Feb 1;180():122-8. Epub 2014 nov 26

PMID: 25438232

Blyme A, Asferg C, Nielsen OW, Sehestedt T, Kesäniemi YA, Gohlke-Bärwolf C, Boman K, Willenheimer R, Ray S, Nienaber CA, Rossebø A, Wachtell K, Olsen MH

High sensitivity C reactive protein as a prognostic marker in patients with mild to moderate aortic valve stenosis during lipid-lowering treatment: an SEAS substudy.

Open Heart 2015;2(1):e000152. Epub 2015 feb 4

PMID: 25685360

Bang CN, Greve AM, La Cour M, Boman K, Gohlke-Bärwolf C, Ray S, Pedersen T, Rossebø A, Okin PM, Devereux RB, Wachtell K

Effect of Randomized Lipid Lowering With Simvastatin and Ezetimibe on Cataract Development (from the Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis Study).

Am J Cardiol 2015 Dec 15;116(12):1840-4. Epub 2015 okt 3

PMID: 26602073

Jander Nikolaus, Gohlke-Bärwolf Christa, Bahlmann Edda, Gerdts Eva, Boman Kurt, Chambers John B, Egstrup Kenneth, Nienaber Christoph A, Pedersen Terje R, Ray Simon, Rossebø Anne B, Willenheimer Ronnie, Kienzle Rolf-Peter, Wachtell Kristian, Neumann Franz-Josef, Minners Jan

Indexing aortic valve area by body surface area increases the prevalence of severe aortic stenosis.

Heart 2014 Jan;100(1):28-33. Epub 2013 aug 22

PMID: 23969478

Greve Anders M, Dalsgaard Morten, Bang Casper N, Egstrup Kenneth, Ray Simon, Boman Kurt, Rossebø Anne B, Gohlke-Baerwolf Christa, Devereux Richard B, Køber Lars, Wachtell Kristian

Stroke in patients with aortic stenosis: the Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis study.

Stroke 2014 Jul;45(7):1939-46. Epub 2014 jun 5

PMID: 24903982

Bang Casper N, Greve Anders M, Køber Lars, Rossebø Anne B, Ray Simon, Boman Kurt, Nienaber Christoph A, Devereux Richard B, Wachtell Kristian

Renin-angiotensin system inhibition is not associated with increased sudden cardiac death, cardiovascular mortality or all-cause mortality in patients with aortic stenosis.

Int J Cardiol 2014 Aug 20;175(3):492-8. Epub 2014 jun 28

PMID: 25012498

Greve Anders M, Dalsgaard Morten, Bang Casper N, Egstrup Kenneth, Rossebø Anne B, Boman Kurt, Cramariuc Dana, Nienaber Christoph A, Ray Simon, Gohlke-Baerwolf Christa, Okin Peter M, Devereux Richard B, Køber Lars, Wachtell Kristian

Usefulness of the electrocardiogram in predicting cardiovascular mortality in asymptomatic adults with aortic stenosis (from the Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis Study).

Am J Cardiol 2014 Sep 1;114(5):751-6. Epub 2014 jun 21

PMID: 25048345

Jander Nikolaus, Hochholzer Willibald, Kaufmann Beat A, Bahlmann Edda, Gerdts Eva, Boman Kurt, Chambers John B, Nienaber Christoph A, Ray Simon, Rossebo Anne, Pedersen Terje R, Wachtell Kristian, Gohlke-Bärwolf Christa, Neumann Franz-Josef, Minners Jan

Velocity ratio predicts outcomes in patients with low gradient severe aortic stenosis and preserved EF.

Heart 2014 Dec;100(24):1946-53. Epub 2014 sep 12

PMID: 25217488

Bang Casper N, Dalsgaard Morten, Greve Anders M, Køber Lars, Gohlke-Baerwolf Christa, Ray Simon, Rossebø Anne B, Egstrup Kenneth, Wachtell Kristian

Left atrial size and function as predictors of new-onset of atrial fibrillation in patients with asymptomatic aortic stenosis: the simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis study.

Int J Cardiol 2013 Oct 3;168(3):2322-7. Epub 2013 feb 14

PMID: 23416018

Greve Anders M, Gerdts Eva, Boman Kurt, Gohlke-Baerwolf Christa, Rossebø Anne B, Nienaber Christoph A, Ray Simon, Egstrup Kenneth, Pedersen Terje R, Køber Lars, Willenheimer Ronnie, Wachtell Kristian

Prognostic importance of atrial fibrillation in asymptomatic aortic stenosis: the Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis study.

Int J Cardiol 2013 Jun 5;166(1):72-6. Epub 2011 okt 11

PMID: 21996417

Holme Ingar, Pedersen Terje R, Boman Kurt, Egstrup Kenneth, Gerdts Eva, Kesäniemi Y Antero, Malbecq William, Ray Simon, Rossebø Anne B, Wachtell Kristian, Willenheimer Ronnie, Gohlke-Bärwolf Christa

A risk score for predicting mortality in patients with asymptomatic mild to moderate aortic stenosis.

Heart 2011 Dec. Epub 2011 des 8

PMID: 22155702

Greve Anders M, Gerdts Eva, Boman Kurt, Gohlke-Baerwolf Christa, Rossebø Anne B, Hammer-Hansen Sophia, Køber Lars, Willenheimer Ronnie, Wachtell Kristian

Differences in cardiovascular risk profile between electrocardiographic hypertrophy versus strain in asymptomatic patients with aortic stenosis (from SEAS data).

Am J Cardiol 2011 Aug;108(4):541-7. Epub 2011 mai 31

PMID: 21624542

Jander Nikolaus, Minners Jan, Holme Ingar, Gerdts Eva, Boman Kurt, Brudi Philippe, Chambers John B, Egstrup Kenneth, Kesäniemi Y Antero, Malbecq William, Nienaber Christoph A, Ray Simon, Rossebø Anne, Pedersen Terje R, Skjærpe Terje, Willenheimer Ronnie, Wachtell Kristian, Neumann Franz-Josef, Gohlke-Bärwolf Christa

Outcome of patients with low-gradient "severe" aortic stenosis and preserved ejection fraction.

Circulation 2011 Mar;123(8):887-95. Epub 2011 feb 14

PMID: 21321152

Gerdts Eva, Rossebø Anne Bjørhovde, Pedersen Terje Rolf, Boman Kurt, Brudi Philippe, Chambers John Boyd, Egstrup Kenneth, Gohlke-Bärwolf Christa, Holme Ingar, Kesäniemi Y Antero, Malbecq William, Nienaber Christoph, Ray Simon, Skjærpe Terje, Wachtell Kristian, Willenheimer Ronnie

Impact of baseline severity of aortic valve stenosis on effect of intensive lipid lowering therapy (from the SEAS study).

Am J Cardiol 2010 Dec;106(11):1634-9. Epub 2010 okt 14

PMID: 21094366 - Inngår i doktorgradsavhandlingen

Holme Ingar, Boman Kurt, Brudi Philippe, Egstrup Kenneth, Gohlke-Baerwolf Christa, Kesäniemi Y Antero, Malbecq William, Rossebø Anne B, Wachtell Kristian, Willenheimer Ronnie, Pedersen Terje R

Observed and predicted reduction of ischemic cardiovascular events in the Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis trial.

Am J Cardiol 2010 Jun;105(12):1802-8. Epub 2010 mar 16

PMID: 20538134

Lund Barbara P, Gohlke-Bärwolf Christa, Cramariuc Dana, Rossebø Anne B, Rieck Ashild E, Gerdts Eva

Effect of obesity on left ventricular mass and systolic function in patients with asymptomatic aortic stenosis (a Simvastatin Ezetimibe in Aortic Stenosis [SEAS] substudy).

Am J Cardiol 2010 May;105(10):1456-60. Epub 2010 mar 30

PMID: 20451694

Rieck Ashild E, Cramariuc Dana, Staal Eva M, Rossebø Anne B, Wachtell Kristian, Gerdts Eva

Impact of hypertension on left ventricular structure in patients with asymptomatic aortic valve stenosis (a SEAS substudy).

J Hypertens 2010 Feb;28(2):377-83.

PMID: 19844185

Rossebø Anne B, Gerdts Eva, Pedersen Terje R, SEAS Study Steering Committee

Aortic valve stenosis.

Lancet 2009 Jun;373(9680):2022-3; author reply 2023.

PMID: 19524771

Rossebø Anne B, Pedersen Terje R, Boman Kurt, Brudi Philippe, Chambers John B, Egstrup Kenneth, Gerdts Eva, Gohlke-Bärwolf Christa, Holme Ingar, Kesäniemi Y Antero, Malbecq William, Nienaber Christoph A, Ray Simon, Skjaerpe Terje, Wachtell Kristian, Willenheimer Ronnie, SEAS Investigators

Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis.

N Engl J Med 2008 Sep;359(13):1343-56. Epub 2008 sep 2

PMID: 18765433

Steine Kjetil, Rossebø Anne B, Stugaard Marie, Pedersen Terje R

Left ventricular systolic and diastolic function in asymptomatic patients with moderate aortic stenosis.

Am J Cardiol 2008 Oct;102(7):897-901. Epub 2008 aug 26

PMID: 18805118

Cramariuc Dana, Rieck Ashild E, Staal Eva M, Wachtell Kristian, Eriksen Erlend, Rossebø Anne B, Gerdts Eva

Factors influencing left ventricular structure and stress-corrected systolic function in men and women with asymptomatic aortic valve stenosis (a SEAS Substudy).

Am J Cardiol 2008 Feb;101(4):510-5. Epub 2007 des 20

PMID: 18312768

Gerdts E, Rossebø AB, Pedersen TR, Boman K et al

Impact of baseline severity og aortic valve stenosis on effect of intensive lipid lowering therapy. Insights from the SEAS study

Submitted, under revision for re-submittance

Holme I, Boman K, Brudi P, Egstrup K, Gohlke-Bärwolf C, Kesäniemi YA, Malbecq W, Rossebø AB, Pedersen TP, Wactell K, Willenheimer R

Lipid lowering by simvastatin and ezetimibe predicts the reduction of ischemic cardiovascular events in patients with asymp.....

Accepted Am J Cardiol dec2009, in press (expected June2010)

Jander N, Minners J, Holme I, Gerdts E, Boman K, Brudi P, Chambers JB, Egstrup K, Kesäniemi A, Malbecq W, Nienaber CA, Ray S, Rossebø AB, Pedersen TR, Skjærpe T, Willenheimer R, Wachtell K, Gohlke-Bärwolf C

Outcome of Asymptomatic Patients with Low Gradient Severe Aortic Stenosis and Preserved Ejection Fraction – Results from the ...

Submitted NEJM Jan 2010

Steine K, Rossebø AB, Pedersen TR

A longitudinal perspective of LV systolic and diastolic function in patients with moderate aortic stenosis. A tissue Doppler ...

Submitted, under revision Cardiology

Lund B, Gohlke-Bärwolf C, Cramariuc D, Rossebø AB, Rieck ÅE, Gerdts E

Impact of Obesity on Left Ventricular Mass and Systolic Function in Patients with Asymptomatic Aortic Stenosis (a SEAS Substudy)

Accepted Am J Cardiol Dec 2009, in press

Rieck AE, Cramariuc D, Staal EM, Rossebø AB, Wachtell K, Gerdts E

Impact of hypertension on left ventricular structure in patients with asymptomatic aortic valve stenosis (a SEAS substudy).

online first Oct19, 2009. doi:10.1097/HJH.0b013e328332fa44

Doktorgrader
Anne Bjørhovde Rossebø

Lipid Lowering Treatment in Mild to Moderate Aortic Stenosis

Disputert:
september 2016
Hovedveileder:
Terje Rolf Pedersen
Dana Cramaruic

Lege, PhD

Disputert:
mai 2009
Hovedveileder:
Eva Gerdts
Morten Dalsgaard (DK)

Lege, PhD

Disputert:
november 2009
Hovedveileder:
Kenneth Egstrup
Deltagere
  • Anne Bjørhovde Rossebø Postdoktorstipendiat (finansiert av denne bevilgning)
  • Dan Atar Medveileder
  • Terje Rolf Pedersen Hovedveileder

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til eRapport

Personvern  -  Informasjonskapsler