Ernæring, vekst og kognitive funksjoner blant svært premature barn

Prosjektnummer: 2008017
Ansvarlig person: Britt Nakstad
Institusjon: Akershus universitetssykehus HF
Prosjektkategori: Doktorgradsstipend
Helsekategori: Metabolic and Endocrine
Forskningsaktivitet: 5. Treatment Developement

2014 - sluttrapport

Vitenskapelig og klinisk viktige fúnn hos de minste prematurt fødte barna er at ernæring som er sammensatt mest mulig likt det barnet ville fått intrauterint ved samme alder bedrer 1) veksten, 2) kognitive funksjoner ved 5 mnd korrigert alder og kanskje lengre, og 3) ved avanserte MR undersøkelser ser vi at hjernestrukturene ligner terminbarna mer enn kontrollbarn. Intevensjonsbarna hadde imidlertid oftere elektrolytt ubalanse, spesielt fosfor, så det er viktig å følge elektrolyttvaraisjoner hos premature barn som få intensivert ernæring. De kan ha økt fare for sepsis og "feeding syndrom". Arbeidet har vist at forsterket ernæring til premature barn, dvs høyere tilførsel av protein, energi, fett og vitaminer (lignende det som tilføres intrauterint ved samme gestasjonsalder) gir bedre vekst, kognitiv utvikling og MRI funn svarende til et mer modent og utviklet hjernevev (terminlikt) enn kontrollbarna som får rutinebehandling ved prematuravdelinger, ihvertfall i Norge. Dette har ført til at flere nyfødtavdelinger, og vi tror etterhvert alle, gir mer protein, og energirik ernæring både intravenøst og tilsatt melken. To PhD kandidater har vært tilknyttet tildelingen men har parallelt med sitt doktorgradsprosjekt hatt flere svangerskapspermisjoner og deltidsstillinger som barneleger. De lønnes nå i sluttfasen av sine doktoravhandlinger PhD av HSØ prosjektstøtte tildelt ernæringsforskning til premature barn. Den ene av to kandidater er fortsatt i fødselspermisjon, men det tas sikte på disputas for begge i 2016. PhD prosjektene er knyttet til multisenterstudien "Premature Nutrition PRENU". Multisenterstudien har så langt gitt 1 disputert doktorgrad (ISBN 978-82-8264-868-4), mens 1 PhD kandidat tilknyttet PreNu er psykologspesialist og samler data på foreldrenes livskvalitet, og 3 PhD kandidater er ferdige med å samle klinisk og laboratorie-materiale fra prematurt fødte barn i 2 kohorter (2010 og 2005-6). Av disse sist nevnte er de 2 PhD kandidatene lønnet av denne tildelingen. Fire artikler i multisenterstudien er publisert, 2 er innsendt og flere er under bearbeiding. Blakstad og Almaas er i skriveprosessen av manuskripter til sine PhD-grader. Disse to PhD kandidatene var lønnet av denne HSØ-tildelingen til mai 2014, mens i sluttfasen finansieres de fra prosjektstøtten til PreNu fra HSØ, Forskningsrådet og Ahus. Kandidatene Blakstad og Almaas vil fortsette inn i kliniske stillinger med tilsvarende problemstillinger og fortsatt være nysgjerrige på oppfølgende forskning innen prematurernæring. Begge har presentert sine resultater i store vitenskapelige møter og kongresser nasjonalt og internasjonalt. Forskningsmiljøene ved Ahus, OUS, Institutt for Klinisk Medisin og Institutt ved Basalmedisin har samarbeidet slik at dette har fremmet et viktig samarbeidsklima mellom forskningsinstitusjonene, verdifull klinisk forskning og resultater til behandling av barn som er født prematurt.

2013

Ernæring, vekst og utvikling av svært premature barnVi vurderer effekten på nevrokognitiv utvikling og vekst av økt tilførsel av energi, protein, vitamin A, og umettede fettsyrer til svært premature (PhD prosjekt Blakstad og Almaas) . Et delprosjekt er en oppfølging av en fødselskohort som fikk essensielle fettsyrer og vitamin A og nå er blitt 8 år (del av PhD prosjekt Almaas).PRENU er en intervensjonsstudie, en multisenterstudie, hvor målet er å vurdere effekten av økt tilførsel av energi, protein, vitamin A, og umettede fettsyrer i næringen som svært premature barn får under sykehusoppholdet etter fødsel og fram til 52 gestasjonsukers alder eller en vekt på 5.5 kg. Vi undersøker hvordan økt ernæring påvirker vekst og utvikling, spesielt nevrokognitivt. Funnene publiseres fortløpende i internasjonale tidsskrifter. PreNu som inkluderte pasienter fra august til desember 2010 kun 50 barn, hvor halvparten i en intervensjonsgruppe fikk økt tilførsel av energi, protein, vitamin A, og umettede fettsyrer. Resultater har har gitt grunnlag til 3 PhD grader og hittil et publisert paper, 2 er aksepterte papers, 3 innsendte til vurdering hvorav 1 re-submittert, og 2 artikler er under bearbeidelse for innsending. Almaas og Blakstad lønnes av nettverkspenger tildelt fra Helse Sør Øst for resterende stipendiattid. Analyseresultatene viste at barna som fikk ekstra tilskudd vokste bra, men vi oppdaget at de muligens hadde større risiko for å få infeksjoner under sykehusoppholdet og det ble i samråd med den regionale etiske komité besluttet å stoppe PreNu og justere behandlingen. Etter dette er vi ikke kommet igang igjen. Vi har ikke funnet skader hos noen av barna. Vi vil følge barna gjennom småbarnsalder til førskolealder med fokus på langtidsvirkninger av ernæringen. Et delprosjekt er oppfølging av en nyfødtkohort som fra fødsel ble intervenert med essensielle fettsyrer og nå er blitt 8 år. Over 100 barn fra denne siste kohorten er invitert til å delta på en oppfølgingsstudie og det gjenstår kun å teste 5 barn med MR og kognitiv testing før resultatene skal sammenfattes til artikler.

2012

Ernæring, vekst og utvikling av premature barnHøyt protein og energiinntak til svært prematurt fødte barn for å bedre deres vekst og kognitive utviking. 50 barn er inkludert. Det er bedre vekst men også elektrolyttforstyrrelser, og funn forenlig med en modnere hjerne (MR og kognitivt). Dette er PhD prosjektene til Elin W Blakstad og Astrid N Almaas ved Barne- og Ungdomsklininikken på Ahus.Growth and Cognitive development are studied in two cohorts of premature infants. The PreNu1 cohort from 2010 focuses on high protein, fat and energy intake which was significantly higher in the intervention group compared to the control group (all p < 0.001). The premature cohort from 2003-4 had enriched intake of essential fatty acids and improved visual evoked potential at 6 months corrected age. These are collaborating studies including AHUS, OUS and UiO. First week protein, fat and energy supply was significantly higher in the 2010 cohort intervention group compared to the control group (all P < 0.001) but we observed a higher occurrence of septicemia in the 50 prematuries in the intervention group. We stopped the study to evaluate the protocol. Among the first 50 prematuries, those in the experiencing sepsis had electrolyte deviations with first week lower phosphate nadir. These results are published in the J Clinical Nutrition. We demonstrated that increased supply of energy and protein, and enhanced growth was associated with improved global motion of visual evoked response potentials which should suggest a more mature cortical function at 5 months corrected age. VLBW infants in the intervention group had a significantly lower MR mean diffusity suggesting facilitation of maturation of cerebral connective tracts. These results highlight the need for assessment of enriched early nutrition on neural development in VLBW infants. All results in this project are accepted for presentation at national and international meetings and manuscripts are being edited. The methods used and results paves the way for evidence-based premature nutrition.

2011

Nutrition, growth and cognitive development of prematuriesThe main target for nutrition to preterm infants is to achieve growth resembling intrauterine growth. Growth retardation is common among preterm infants and suggests that nutrient needs have not been met and that it is possible to improve nutrient supply. Inadequate or inappropriate nutritional support increases the risk of morbidity and mortality. Approximately 50 % of very preterm infants have some psychological complaints and 1 of 4 shows signs of attention deficit hyperactivity disorder. These complaints may be related to suboptimal nutrient supply.To stipendiater lønnes i 50% forskerstilling i prosjektet om optimalisering av prematur-ernæring PreNu og veiledes av undertegnede. PreNu er en interevensjonsstudie som går ved OUS og Ahus. Ca 250 pasienter med prematuritet og fødselsvekt under 1500g skal inkluderes. Etter at de første 50 pasienter var blitt inkludert ble det gjennomført en interimanalyse som avdekket økt forekomst av infeksjoner i intervensjonsgruppen og at pasientene som var blitt randomisert til intervensjon var mer vekstretarderte og hadde lavere fødselsvekt. Vi har nå modifisert protokollen (PreNu-2) og det har nødvendiggjort en ny søknadsrunde til REK. Dette og fødselspermisjoner har forsinket prosjektet som nå starter igjen. Prosjektet inkluderer nevropsykologisk testing og radiologiske studier som er gjennomtestet på de første 50 PreNu-1 barna. Barna vil følges til skolealder. Basert på de første 50 pasienter (PreNu-1) forfatter vi nå manuskripter til internasjonale peer-reviewed journaler. Den første er under review i N Eng J Med. I en av de to stipendiatenes PhD protokoll inngår en delstudie på en eldre prematurkohorte med kognitiv testing og MR undersøkelser (nå 7 åringer). Denne prematurkohorten som var randomisert til tilskudd av essensielle fettsyrer har gitt grunnlag for 2 tidligere PhD (Henriksen 2009, Westerberg 2011).

2010

Vekst, ernæring og kognitiv utvikling hos premature barnMultisenterstudie for å teste ut nytt ernæringsopplegg til svært for tidlig fødte barn har startet i region Helse Sør-ØstÅrlig fødes omlag 800 svært premature barn (fødselsvekt under 2500 gram) i Norge. Disse er spesielt utsatt for en rekke sykdommer, bl.a. infeksjoner og psykologiske utviklingsforstyrrelser, inkludert ADHD. Tidligere studier har vist at den ernæringen disse barna får på sykehuset like etter fødsel er viktig med tanke på barnas vekst og utvikling samt helse i barne- og ungdomsår og risikoen for å utvikle kroniske sykdommer senere i livet. Etter nær fire års planlegging har vi nå startet en multisenterstudie i helseregion sør-øst. Dette er et samarbeidsprosjekt mellom nyfødtavdelingene ved Oslo Universitetssykehus (Rikshospitalet og Ullevål), Akerhus universitetssykehus og avd. for ernæringsvitenskap ved Universitetet i Oslo. Lokalsykehusene i regionen deltar også. Vi har opprettet samarbeid med en rekke spesialinstitusjoner i inn- og utland. Hensikten med studien er å optimalisere ernæringen under sykehusoppholdet og frem til utskrivelse. Vi legger særlig vekt på å øke mengden energi, protein, vitamin A og langkjedede fettsyrer. Hovedmålet er å redusere andelen som blir uskrevet fra sykehuset som undervektige ("small for gestational age"). Vi skal inkludere omlag totalt 240 barn, ved årets utgang deltar 50 stk. De første resultatene vil være tilgjengelig i 2013. Vi skal analysere vekst og utvikling ved hjelp av vanlig kroppsmål og hjerneutvikling ved hjelp av avansert billeddiagnostikk (MRI) og psykologiske tester. I tillegg vil vi analysere en rekke biomarkører i blod, urin og avføring for å undersøke hvilke effekter den optimaliserte ernæringen har på kroppens stoffskifteprosesser.

2009

Ernæring, vekst og utvikling blant svært premature barnI Norge fødes ca 800 barn årlig med vekt under 1500 g. Overlevelsen blant disse har økt betydelig de siste årene pga. bedret behandling. Imidlertid er mange veksthemmet ved fødsel og ca 50% får psykiatriske symptomer senere. Vårt prosjekt tar sikte på å bedre ernæringen av disse barna etter fødsel for å fremme vekst og kognitive funksjonerStudier har vist at mange premature barn med fødselsvekt under 1500 g (very low birth weight, VLBW) er veksthemmet ved fødsel og at andelen veksthemmede dobles ved utskrivelse. Årsaken kan være at de ikke får nok av næringsstoffer de trenger for optimal vekst og utvikling. Mye tyder på at utilstrekkelig tilførsel av næringsstoffer i perinatalperioden fører til inadekvat vekst av viktige organer bl.a. hjernen. Vi har tidligere gjennomført en randomisert, placebo-kontrollert studie hvor intervensjonsgruppen fikk tillegg med de essensielle fettsyrene, dokosaheksaen syre (DHA) og arakidonsyre (AA). Ved 6-måneders alder fant vi at barna i intervensjonsgruppen hadde bedre evne til problemløsning og bedre gjenkjennelsesevne enn kontrollene. Vi ønsker nå å følge denne kohorten videre ved 7 års alder med kognitive tester, MR-undersøkelser og registrering av vekstparametre. Disse nye undersøkelsene vil starte fra vinteren 2010. Vi videre planlegger en dobbeltblindet, randomisert placebo-kontrollert intervensjonsstudie hvor hensikten er å undersøke om økt tilførsel av energi, proteiner, essensielle fettsyrer (DHA og AA) og vitamin A, vil redusere andelen av VLBW-barn som blir utskrevet fra sykehuset veksthemmet. Vi kommer også til å undersøke om økt tilførsel av næringsstoffene vil ha effekt på hjernens utvikling (MR-undersøkelser), kognitiv funksjon og sykelighet og mortalitet. Intervensjonsstudien vil foregå ved Oslo Universitetssykehus og Akershus Universitetssykehus. Vi vil inkludere 240 barn over et tidsrom på ca to år og skal starte opp med studien 1. mars 2010. Barna vil bli randomisert til intervensjons- eller kontrollgruppe. Intervensjonsgruppen vil få et ernæringsregime hvor vi øker tilførselen av energi, proteiner, essensielle fettsyrer og vitamin A og kontrollgruppen vil få et ernæringsregime lik dagens praksis. Selve oppfølgingen av barna planlegges å vare frem til 3 års alder. Vi kommer til å undersøke barna med vekstparametre, MR, blodprøver, avføringsprøver og kognitive tester. I det siste året har vi jobbet med å ferdigstille de endelige protokollene og innhente nødvendige tillatelser fra sykehusene som kommer til å være involvert i den nye studien. Vi har etablert samarbeid med institusjoner utenfor Norge for analyse av avføringsprøver og MR-undersøkelser. For den nye studien har vi jobbet med å utarbeide de endelige ernæringsregimene for de to gruppene. Vi har sett på ”vanlig praksis” ved de respektive sykehusene, innhentet informasjon fra litteraturen og fra internasjonal praksis. I løpet av høsten 2009 og vinteren 2010 har vi samarbeidet med sykehusapoteket ved Oslo Universitetssykehus og legemiddelindustrien for å lage et ernæringsopplegg som gjør det mulig å blinde studien. Vi arbeider for tiden med å lage prosedyrer og arbeidsark for den daglige oppfølging av barna i den nye studien. I løpet av høsten 2009 og vinteren 2010 har vi hatt undervisning for legegruppene og sykepleierne ved sykehusene som vil være involvert i studien. Dette vil vi fortsette med frem til studiestart. Oppfølging av 7-års kohorten planlegges å avsluttes i 2012. Den nye indervensjonsstudien planlegges å avsluttes i 2015.

2008

Prosjektet har utsatt oppstart jf. innvilget søknad, brev av 2. desember 2008. Stipendiatstilling - frist for ansettelse ila juni 2009.

Vitenskapelige artikler

Moltu Sissel J, Sachse Daniel, Blakstad Elin W, Strømmen Kenneth, Nakstad Britt, Almaas Astrid N, Westerberg Ane C, Rønnestad Arild, Brække Kristin, Veierød Marit B, Iversen Per O, Rise Frode, Berg Jens P, Drevon Christian A

Urinary metabolite profiles in premature infants show early postnatal metabolic adaptation and maturation.

Nutrients 2014 May;6(5):1913-30. Epub 2014 mai 12

PMID: 24824288 - Inngår i doktorgradsavhandlingen

Moltu Sissel J, Blakstad Elin W, Strømmen Kenneth, Almaas Astrid N, Nakstad Britt, Rønnestad Arild, Brække Kristin, Veierød Marit B, Drevon Christian A, Iversen Per O, Westerberg Ane C

Enhanced feeding and diminished postnatal growth failure in very-low-birth-weight infants.

J Pediatr Gastroenterol Nutr 2014 Mar;58(3):344-51.

PMID: 24556755 - Inngår i doktorgradsavhandlingen

Moltu Sissel J, Strømmen Kenneth, Blakstad Elin W, Almaas Astrid N, Westerberg Ane C, Brække Kristin, Rønnestad Arild, Nakstad Britt, Berg Jens P, Veierød Marit B, Haaland Kirsti, Iversen Per O, Drevon Christian A

Enhanced feeding in very-low-birth-weight infants may cause electrolyte disturbances and septicemia--a randomized, controlled trial.

Clin Nutr 2013 Apr;32(2):207-12. Epub 2012 sep 21

PMID: 23043722 - Inngår i doktorgradsavhandlingen

Westerberg Ane C, Schei Ragnhild, Henriksen Christine, Smith Lars, Veierød Marit B, Drevon Christian A, Iversen Per O

Attention among very low birth weight infants following early supplementation with docosahexaenoic and arachidonic acid.

Acta Paediatr 2011 Jan;100(1):47-52.

PMID: 20624152

Westerberg Ane C, Henriksen Christine, Ellingvåg Asta, Veierød Marit B, Júlíusson Pétur B, Nakstad Britt, Aurvåg Anne K, Rønnestad Arild, Grønn Morten, Iversen Per O, Drevon Christian A

First year growth among very low birth weight infants.

Acta Paediatr 2010 Apr;99(4):556-62. Epub 2010 jan 20

PMID: 20096031

Henriksen Christine, Westerberg Ane C, Rønnestad Arild, Nakstad Britt, Veierød Marit B, Drevon Christian A, Iversen Per O

Growth and nutrient intake among very-low-birth-weight infants fed fortified human milk during hospitalisation.

Br J Nutr 2009 Oct;102(8):1179-86. Epub 2009 mai 18

PMID: 19445820

Doktorgrader

Sissel Jennifer Moltu

Enhanced Nutrient supply to very-low-birth-weight infants

Disputert:: juni 2014
Hovedveileder:: Per Ole Iversen

ane cecilie westerberg

Nutrition, growth and development of premature infants

Disputert:: desember 2011
Hovedveileder:: CA Drevon

Deltagere

Astrid Almaas Doktorgradsstipendiat
Elin Wahl Blakstad Doktorgradsstipendiat

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til eRapport

Personvern - Informasjonskapsler