Penicillin G og aminoglykosid sammenliknet med meropenem som initial empirisk antibiotikabehandling ved feber hos nøytropene pasienter med lymfom eller leukemi
Prosjekt
- Prosjektnummer
- 2008021
- Ansvarlig person
- Dag Torfoss
- Institusjon
- Oslo universitetssykehus HF
- Prosjektkategori
- Nytt flerårig forskningsprosjekt
- Helsekategori
- Infection
- Forskningsaktivitet
- 7. Disease Management
Rapporter
Jeg søkte om midler til monitorering av denne prospektive randomiserte kliniske norske multisenterstudien fra Helse Sør-Øst i 2011, men dessverre ble søknaden avslått. Til gjengjeld fikk jeg støtte til monitorering fra Radiumhospitalets legater. Studien gikk i mål i oktober 2011 med 323 randomiserte pasienter. Vi holder nå på å monitorere studien. Deretter skal resultatene analyseres før vi skriver en rapport som vi håper vi rekker å publisere i 2012.
Vi forventer at analysen av studieresultatene vil føre til enklere og billigere behandling av febril nøytropeni samt til mindre antibiotikaresistens.
Prospektiv randomisert klinisk nasjonal multisenterstudie. Inklusjoner pågår. Tilfredsstillende progresjon. 258 av planlagt 300 pasienter inkludert 1. januar 2011. Forventer å bli ferdige i 2011. Prosjektet går etter planen. Ytterligere 3 sentra sluttet seg til prosjektet i 2010. Ingen uventede komplikasjoner.For å dokumentere, evaluere og kvalitetssikre den norske tradisjonen med å behandle febril nøytropeni med penicillin og aminoglykosid, startet vi i 2006 å inkludere pasienter i denne prospektive randomiserte norske multisenterstudien. Dersom penicillin og aminoglykosid viser seg å være minst like bra som meropenem ved febril nøytropeni, vil det være den første og eneste kliniske studien som viser at det lite resistensdrivende regimet med penicillin og aminoglykosid er likeverdig med det bredspektrede og resistensdrivende meropenemregimet som internasjonalt anses som gullstandard behandling ved febril nøytropeni.
Vi inkluderer bare pasienter med forventet langvarig nøytropeni, dvs som har behov for langvarig antibiotikabehandling. Primært endepunkt er status etter 72 timer. Hvis pasienten er klinisk stabil og antibiotikaregimet ikke har vært endret etter tre døgn, kan vi anse det initiale antibiotikaregimet å være trygt og effektivt. Ut fra statistiske vurderinger gjøres ingen interrimanalyser, så resultatet kommer først etter vi har gått i mål. Inklusjonsraten har vært overraskende jevn med ca fem pasienter i måneden. Det er derfor realistisk å tro at vi vil gå i mål i løpet av åtte til tolv måneder. Deretter planlegges ekstern monitorering før koden brytes og resultatene analyseres. Vi håper å ha et manuskript klar til publisering i løpet av 2012. Studien er forskerinitiert og gjennomføres uten økonomisk støtte utover den støtten vi har mottatt fra Helse Sørøst. Alt arbeidet med studien er basert på velvillig ekstrainnsats fra mange entusiastiske kolleger.
Studien pågår med rekruttering av pasienter. Hittil har vi randomisert 180 av 300 planlagte pasienter.Studien går som planlagt. Vi holder på med rekruttering av pasienter. Vi har hittil rekruttert 180 pasienter. Totalt skal vi ha 300 pasienter. Det er svært jevn rekruttering med omtrent like mange pasienter hver måned. Forventer å gå i mål i 2012 eller 2013.
Studien sammenlikner det norske, økologisk benigne antibiotikaregimet penicillin og aminoglykosid mot det internasjonalt bredspektrede betalaktamregimet meropenem. Det blir svært interessant å se hvordan disse to antibiotikaregimene kommer ut i forhold til hverandre. Vi registrerer både effekt av behandling og bivirkninger. Primært endepunkt er pasientstatus etter 72 timer.
I forbindelse med studien tas det også blodprøver og bakterielogiske prøver slik at vi i ettertid kan undersøke i hvilken grad de to forskjellige antibiotikaregimene påvirker den bakterielle normalfloran.
Norge er unikt i Europa og i verden med å ha en streng antibiotikapolitikk, der bl.a. penicillin og aminoglykosid er vanlig standard behandling av alvorlige infeksjoner som sepsis av ukjent årsak og febril nøytropeni. Som en konsekvens av dette har vi også relativt lite resistente mikrober i den norske normalfloraen. Men også i Norge er det en tendens til stadig mer bruk av bredspektrede betalaktamantibiotika og fluorokinoloner, særlig i sykehusene men også i allmennpraksis. Ingen har tidligere sammenliknet penicillin og aminoglykosid med et bredspektret betalaktam i en klinisk prospektiv randomisert studie. Denne studien som tar for seg pasienter med svært dyp og langvarig febril nøytropeni (leukemi og lymfompasienter) vil således være banebrytende som å dokumentere hvordan disse to antibiotikaregimene kommer ut sammenliknet med hverandre. Klinisk erfaring og tidligere enklere studier antyder imidlertid av penicillin og aminoglykosid vil være like bra som meropenem som initial empirisk antibiotikabehandling til denne pasientgruppen.
Klinisk, prospektiv, randomisert, norsk multisenterstudie. Smalspektret norsk antibiotikabehandling sammenliknes med bredspektret og resistensdrivende internasjonal behandling. Erfaring tilsier at norsk behandling sannsynligvis vil være minst like bra som internasjonal behandling ved denne potensielt alvorlige infeksjonssykdommen.Hva er hensikten med studien?
Pasienter som utvikler feber eller tegn på infeksjon etter cellegiftbehandling, starter alltid antibiotikabehandling, da tilstanden ellers raskt kan forverres. Vi ønsker å sammenlikne to alternativer for antibiotikabehandling og undersøke om det er noen forskjell om vi velger det ene eller det andre alternativet. Begge antibiotika-alternativer brukes allerede rutinemessig til pasienter med feber og nedsatt immunforsvar (nøytropeni), og begge alternativer anses å være trygg og god antibiotikabehandling i denne situasjonen. Imidlertid vet vi ikke om det ene alternativet bør foretrekkes fremfor det andre når antibiotikabehandlingen skal begynne.
De to alternativene vi ønsker å undersøke er kombinasjonen av vanlig penicillin og et antibiotikum fra klassen aminoglykosider sammenliknet med et antibiotikum kalt meropenem. I Norge i dag bruker vi vanligvis en kombinasjon av penicillin og aminoglykosid som førstevalg ved feber etter cellegiftbehandling. Dersom feber og infeksjonstegn varer i flere dager, til tross for denne behandlingen, skifter vi ofte til andre antibiotika, og meropenem er da et vanlig alternativ.
Meropenem er mer bredspektret enn kombinasjonen av penicillin og aminoglykosid, og internasjonalt velges ofte meropenem først. Dette er god behandling for den enkelte pasient, men fordi meropenem er mer bredspektret, kan stort forbruk av meropenem føre til økt forekomst av motstandsdyktige bakterier. Det er grunn til å tro at vi i Norge forebygger antibiotikaresistens ved ikke å starte med meropenem til alle, spesielt siden vi har et godt alternativ i penicillin og aminoglykosid.
Hvorfor vil vi sammenlikne disse to antibiotikabehandlingene hvis begge virker tilfredsstillende? De har aldri tidligere har vært sammenliknet med hverandre. Det er behov for mer kunnskap både om hvor effektive disse to alternativene er, og i hvilken grad valget av det ene eller det andre påvirker utvikling av antibiotikaresistens. Studien kan ses som en kvalitetssikring av gjeldende rutiner for antibiotikabehandling til pasienter med feber og utslått benmargfunksjon.
Studien foregår ved Kreftklinikken på Radiumhospitalet og ved en rekke store sykehus i Norge (totalt 9 avdelinger deltar).
Hvem kan delta i studien?
Pasienter med lymfekreft eller blodkreft som gjennomgår cellegiftbehandling, kan delta i studien når de har lavt antall hvite blodlegemer (nøytropeni) og feber eller andre tegn på infeksjon. Andre pasienter med livstruende blodsykdommer som gjennomgår stamcelletransplantasjon etter cellegiftbehandling og har lavt antall hvite blodlegemer og feber eller andre tegn på infeksjon, kan også delta. For å delta må man ha undertegnet dette informerte samtykket.
Når pasientene utvikler tegn på infeksjon avgjøres det ved loddtrekning om de skal få det ene eller det andre antibiotikaregimet. Når første dose er gitt, er det opp til pasientens lege å avgjøre den videre antibiotikabehandlingen. Vi ser så primært på hvordan det har gått med pasienten etter 72 timer; om pasienten er klinisk stabil og om primært antibiotikaregime har blitt endret. Vi ser også på en rekke andre sekundære endepunkter, og pasienten følges klinisk i 30 dager.
Inklusjoner til studien begynte høsten 2006. Per 1. januar 2008 var 80 pasienter inkludert. Inklusjonene har fortsatt jevnt og regelmessig gjennom 2008, og per 1. januar 2009 var 139 pasienter inkludert. Tilsammen ønsker vi å inkludere 300 pasienter, hvilket betyr at vi regner med å holde på i tre år til.
Som et tilleggsprosjekt til studien, ber vi om å få fryse ned blod og mikrobiologiske prøver fra hals og endetarm fra de pasientene som deltar i studien ved Radiumhospitalet. Vi vil bl.a. undersøke i hvilken grad de to antibiotikaregimene påvirker mikrobiologisk resistensutvikling i normalfloraen.
Vitenskapelige artikler
Dag Torfoss, E.Arne Høiby, Harald Holte, Stein Kvaløy
Penicillin og aminoglykosid ved febril nøytropeni
Tidssk Nor Legeforen. 2008. 128: 2738-40.
eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT
Alle henvendelser rettes til eRapport