Årsaker til multippel sklerose
Prosjekt
- Prosjektnummer
- 2008028
- Ansvarlig person
- Hanne F. Harbo
- Institusjon
- Oslo universitetssykehus HF
- Prosjektkategori
- Doktorgradsstipend
- Helsekategori
- Neurological
- Forskningsaktivitet
- 2. Aetiology
Rapporter
Doktorgradsprosjektet ”Årsaker til Multippel Sklerose” har hatt som mål å studere genetiske årsaksfaktorer som kan disponere til MS og derigjennom bidra til bedre behandling av sykdommen. Vi har benyttet kliniske opplysninger og DNA fra pasienter samlet i Oslo- og Nasjonalt-MS register og biobank. Arbeidet har resultert i fire studier samt deltagelse i en stor internasjonal MS helgenom studie (delmål 4).
I studie 1 ”A rare variant of the TYK2 gene is confirmed to be associated with multiple sclerosis.” validerte vi bidraget til en variant av TYK2 genet som beskytter mot MS.
I studie 2 “Exploring the CLEC16A gene reveals a MS-associated variant with correlation to the relative expression of CLEC16A isoforms in thymus” (delmål 3) kartla vi MS risiko genet CLEC16A og fant assosiasjon til en variant som påvirket genuttrykk i thymus. I studie 3 ”Polymorphisms of the BDNF gene show neither association with multiple sclerosis susceptibility nor clinical course.” fant vi ingen assosiasjon mellom polimorfier i BDNF genet og sykdomprogresjon, debutalder, kjønn og kognitiv svikt hos MS pasientene. I 2011 ble HLA-DRB1 genotyping av Norsk MS-register og biobank prøvene ferdigstilt(delmål 1).I studie 4 "Oligoclonal band status in Scandinaviaan multiple sclerosis patients is associated with specific genetic risk alleles" testet vi for assosiasjon til helgenomdata og HLA-DRB1 i nordiske pasienter med og uten oligoklonale bånd og fant at disse pasientene har ulik genetisk risikoprofil.
Doktorgradsprosjektet ”Årsaker til Multippel Sklerose” er et basalt forskningsprosjekt og har ingen umiddelbare konsekvenser for helsevesenet. På sikt kan opplysningene i prosjektet bidra til å kartlegge genetiske årsaker til Multippel sklerose som igjen kan peke mot sykdomsmekanismer og nye og mer spesifikke målmolekyler for MS behandling (studie 1 og 2). MS sykdommen har videre et veldig varierende klinisk bilde, og vi kan per idag ikke forutsi prognosen til den enkelte pasient. I studie 3 og 4 har vi studert genetiske forskjeller hos kliniske undergrupper av pasienter. I studie 4 fant vi at en undergruppe av pasienter som ikke har såkalte oligoklonale bånd i spinal væske har en annen genetisk risiko profil enn de fleste MS pasienter. Disse pasientene skiller seg også klinisk fra pasientene med oligoklonale bånd. Disse funnene kan på sikt ha implikasjoner for prognose og behandling av disse gruppene, og bety at disse undergruppene av pasienter skal analyseres for seg i videre genetisk forskning.
Årsaken til MS er ukjent men trolig bidrar både miljø og genetiske faktorer til sykdommen. Doktorgradsprosjektet ”Årsaker til Multippel Sklerose” har som mål å studere genetiske årsaksfaktorer som kan disponere til MS for derigjennom å bidra til bedre behandling av sykdommen. Vi benytter kliniske opplysninger og DNA fra pasienter samlet i Oslo- og Nasjonalt-MS register og biobank.Multippel Sklerose (MS) er en kronisk betennelsessykdom hvor pasientens immunsystem angriper sentralnervesystemet. Sykdommen rammer unge voksne og prevalensen i Norge er blant de høyeste i verden. Sykdommen har et veldig varierende klinisk bilde, og vi kan per idag ikke forutsi prognosen til den enkelte pasient. I prosjektet ”Årsaker til multippel sklerose” har vi tidligere utforsket MS risiko genet CLEC16A og validert MS assosiasjonen til genet TYK2. I 2011 har vi jobbet videre med såkalte translasjonsstudier, hvor vi ser på sammenhengen mellom genetikk og klinikk. Slik kunnskap vil kunne bidra til prognose og kanskje valg av medisinering.
Vi har sett på polimorfier i BDNF genet som er vist assosiert med MS og MRI funn hos MS pasienter i flere mindre studier. Dette genet koder et beskyttende molekyl i sentralnervesystemet, og vår hypotese var at mutasjoner i dette genet kan føre til økt alvorlighetsgrad hos MS pasienter. Vi testet for assosiasjon til sykdom i over 2000 pasienter og friske kontroller. I tillegg testet vi for assosiasjon til alvorligheten av symptomer, debutalder, kjønn og kognitiv svikt i subgrupper av disse pasientene. Vi fant ingen assosiasjon til mutasjonene vi testet, og en rapport er akseptert for publisering i Journal of Neuroimmunology.
I 2011 er også resultatene fra en stor multisenter helgenomstudie ved MS publisert i Nature. Vårt bidrag i denne studien er 1030 norske pasienter og 125 norske kontroller. I denne studien ble det vist assosiasjon til 29 nye kandidatgener i MS, hvorav de fleste var innvolvert i immunologiske reaksjonsveier.
Genotypedata fra denne helgenomstudien er nå tilgjengelige for oss til bruk i videre translasjonsanalyser. I en pågående studie, bruker vi disse dataene til å studere genetiske forskjeller mellom pasienter med og uten oligoklonale bånd i spinalvæske. Hos 10% av MS pasientene finner vi ikke oligoklonale bånd, men klinisk skiller de seg lite fra pasientene med oligoklonale bånd. Vår hypotese er at oligoklonale bånd er tegn på en unik sykdomsprossess, og at det dermed er ulike immunogenetiske mekanismer som fører til MS hos de med og uten oligoklonale bånd.
Vi testet for assosiasjon til helgenomdataene i nordiske pasienter med og uten oligoklonale bånd (totalt 1574 pasienter) og gikk videre med 11 kandidat-polimorfier til en replikasjonsfase som vi typet i 3578 pasienter. Vi analyserer nå resultatene fra genotypingen og funnene vi gjør i denne studien vil bli publisert ila 2012.
Kandidaten er også i gang med sammenskrivingen av doktorgradsprosjektet, med forventet innlevering av doktorgradsavhandling våren 2012.
Doktorgradsprosjektet ”Årsaker til Multippel Sklerose” har som hovedmål å studere genetiske årsaksfaktorer som kan disponere til MS for derigjennom å bidra til bedre behandling av sykdommen. Vi benytter kliniske opplysninger og DNA fra pasienter samlet i Oslo- og Nasjonalt-MS register og biobank.Multippel Sklerose (MS) er en kronisk betennelsessykdom hvor pasientens immunforsvar angriper sentralnervesystemet. Sykdommen rammer unge voksne og prevalensen i Norge er blant de høyeste i verden. Årsaken til MS er ukjent, men trolig bidrar både miljø og genetiske faktorer til sykdommen.
Av genetiske årsaksfaktorer til MS, er det assosiasjonen til Human Leucocyte Antigen (HLA) ”immungenene” som er sterkest og inntil nylig var den eneste etablerte genetiske risikofaktoren. Ved gjennomføring av den første såkalte helgenom-studien i MS i 2007, fant en flere nye genområder med assosiasjon til sykdommen. Disse genområdene må igjen studeres med flere markører for å finne ut mer presist hvilken genvariant/polimorfisme som er assosiert med sykdommen. Denne prossessen kalles finmapping.
I 2010 har vi ferdigstilt et prosjekt som gikk ut på å finmappe et slikt gen(område) ”CLEC16A” identifisert i en helgenom-studie. Dette genet er interessant da det i tillegg til MS også disponerer for andre autoimmune sykdommer som Diabetes type 1. Studien er utført i to faser. Den første innebar genotyping av 57 markører i 807 norske pasienter og 1027 kontroller. I den andre fasen studerte vi de 6 mest assosierte polimorfismene fra fase 1 i 1153 MS trioer, 2308 MS pasienter and 4044 kontroller fra Norge og Storbritannia. Studien er utført i samarbeid med Professor Stephen Sawcers forskningsgruppe ved universitetet i Cambridge og innebar et forskningsopphold for stipendiat Inger-Lise Mero der høsten 2009/vinter 2010. Vår studie viser at polimorfismen, rs12708716, er mest assosiert i MS. Denne finnes i et ikke proteinkodende område og funksjonen er således ukjent. Det er imidlertid interessant at denne polimorfismen også er identifisert som den mest assosierte i type1 Diabetes. Vi fant videre at denne polimorfismen av genet var assosiert med ekspresjon av ulike RNA produkter i thymus. Dette kan tyde på at denne genvarianten direkte eller indirekte påvirker spleisingen av genet, det vil si hvordan DNA deles opp til RNA under RNA produksjonen thymus. Dette vil igjen påvirke fordelingen av ulik lengde CLEC16A proteiner i thymus.
Studien er nå publisert i Genes and Immunity og vil inngå som en hovedstudie i doktorgraden. Fra mai 2010 er undertegnede stipendiat gått ut i fødselspermisjon, som varer til april 2011, da stipendiaten igjen er tilbake i full stilling.
Prosjektet ”Årsaker til Multippel Sklerose” har som hovedmål å identifisere genetiske årsaker til MS, for å øke kunnskap om sykdommen og bidra til grunnlag for bedre behandling. Studien benytter prøver samlet i Oslo- og Norsk MS register og biobank til genetiske studier og translasjonsstudier hvor genetiske funn sees i lys av kliniske variable.Multippel sklerose (MS) er en betennelsessykdom i sentralnervesystemet, og en hyppig årsak til invaliditet hos unge voksne. Sykdomsårsaken er fortsatt ukjent, men alt tyder på at flere gener og miljøfaktorer bidrar til sykdommen. Hovedmålet med denne studien er å identifisere genetiske årsaksfaktorer til MS, for derigjennom å bidra til grunnlag for bedre behandling. I genetiske og klinisk-genetiske (translasjons-) studier benytter vi opplysninger fra 1200 pasienter i Oslo MS-register og DNA prøver fra ca 700 av disse, samt prøver fra ca 1500 MS-pasienter nylig samlet i Norsk MS-register og -biobank. Følgende delmål er påbegynt/gjennomført ila 2009. Noen av disse delmålene er endret i forhold til opprinnelig prosjektbeskrivelse.
Delprosjekt 1) HLA-DRB1-type DNA-prøver innkommet til Norsk MS register og biobank og sammenholde dette med kliniske variable, resultater som også vil være viktige for alle fremtidige brukere av DNA-banken.
Den desidert største genetiske risikofaktoren for MS påvist hittil, er HLADRB1*1501 allelet. Dette gjør at nesten alle genetiske funn i samme område må korrigeres for en evnt effekt av dette genet. Derfor er dette en viktig genetisk karakterisering av prøvene som nylig er samlet i Norsk MS register og biobank, også med tanke på fremtidige prosjekter. Resultatene vil sammenstilles med kliniske variable i en translasjonsstudie med publikasjon i vitenskapelig tidsskrift. DRB1 genotypingen av prøvene er påbegynt, og ca 600 prøver er nå genotypet for HLA DRB1.
Delprosjekt 2) En translasjonsstudie av klinikk og kandidatgenene Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) og Apolipoprotein E (APOE) i MS.
BDNF og APOE fungerer normalt som reparasjonsmolekyler i sentralnervesystemer, og mutasjoner i begge genene er funnet assosiert med nedsatt kognitiv funksjon og Alzheimers sykdom. Vår hypotese var at disse mutasjonene kunne påvirke alvorligheten av MS symptomer, og dermed utgjøre direkte målmolekyler for evnt behandling. Vi har genotypet over 2000 pasienter og 2000 friske kontroller, og arbeider med å sette resultatene sammen med kliniske variable. Foreløpige resultater viser ingen assosiasjon, og en rapport forventes submittert i løpet av vår/høst 2010.
Delprosjekt 3) Oppfølgingsanalyser av genomåder koblet til MS identifisert i etablerte internasjonale samarbeidsprosjekter.
Studie 1: Vi har validert TYK2 genets assosiasjon i MS i en Nordisk samarbeidsstudie. I denne forbindelse er det publisert en rapport: Mero et al:”A rare variant of the TYK2 gene is confirmed to be associated with Multiple Sclerosis” European journal of Human genetics November 09.
Studie 2: CLEC16A genet er funnet assosiert til MS i større internasjonale studier.“A candidate gene study in Multiple Sclerosis” som omhandler kartlegging av CLEC16A genet i MS, utforsker genets rolle i MS videre. Fremdriften for prosjektet er beskrevet i rapport for Helse Sør-Øst prosjekt 2009063, og vil utgjøre en hovedstudie i”Årsaker til Multippel Sklerose.”
Delprosjekt 4) : Gjennomføre en genomvid screening av norske MS-pasienter gjennom samarbeid med andre nevrologiske miljøer.
Gjennom vårt medlemskap i the International Multiple Sclerosis Genetics Consortium er vi med i en stor internasjonal MS studie som omfatter helgenom-screening av over 10000 MS prøver og kontroller på Sanger Institute, Cambridge. Vår forskningsgruppe bidrar med ca 2000 prøver og 600 kontroller i denne studien hvis første resultater forventes april 2010.
Prosjektet ”Årsaker til Multippel Sklerose” har som hovedmål å identifisere gener som disponerer for MS. Vi deltar i en internasjonal hel-genom screen av MS pasienter som vi også HLA-typer, og utfører oppfølgingsstudier av kandidatgenene TYK2 og CLEC16A, samt translasjonsstudier av ApoE og BNF-genene.Prosjektet ”Årsaker til Multippel Sklerose” har som hovedmål å identifisere gener som disponerer for MS, for derigjennom bidra til bedre forståelse og behandling av sykdommen. Prosjektet har følgende delprosjekter 1) Norsk deltakelse i hel-genom screen av MS pasienter 2) DRB1 typing av prøver fra Norsk MS-register og –biobank. 3) Translasjonsstudie på ApoipoproteinE og Brain Derived Neurotrophic Factor. 4) Replikering av et kandidatgen (TYK2) 5) Kartlegging av et gen (CLEC16A) nylig funnet assosiert til MS. I 2008 har følgende blitt utført i prosjektet:
Ad 1) Norsk deltakelse i en hel-genom screening (Genomewide association study)/GWAs) av MS-pasienter gjennom samarbeid med andre nevrologiske miljøer. Vi har laget nye pasient samtykke erklæringer etter oppdatert lovgivning og arbeidet med Ullevåls personvern, REK og SHdir for godkjenning av utsendelse av prøver til utlandet. Vi har administrert uttaket av 1350 prøver fra norsk MS biobank til en internasjonal GWAs i Cambridge, som innebærer genotyping av over 10000 MS prøver. De første resultatene vil foreligge i mars 2009.
Ad 2 ) DRB1 typing DNA-prøver innkommet til Norsk MS-register og –biobank.
Doktorgradskandidaten ble våren 08 opplært i sekvenseringsmetoden for DRB1-typing, hvor innkjøringen av reagensene tok tid. Grunnet produksjonsfeil fra leverandør,var det i tillegg problemer med degradering av reagensene. Vi har nå mottatt nye reagenser gratis fra leverandør, og planlegger oppstart av sekvenseringen våren 2009.
Ad 3 ) Translasjonsstudie på Apolipoprotein E (ApoE) og Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF). Vi har genotypet to enkeltbasevariasjoner (SNPs) fra ApoE genet i 750 pasienter og 1000 kontroller, og to SNPs i BDNF genet i 2000 pasienter og 2500 kontroller. Vi har sammenliknet resultatene av genotypingen med kliniske variable fra Oslo MS register, og presentert preliminære resultater av translasjonsstudien på en norsk nevrologi konferanse: ”Nevrodagene” 2009. Etter gjennomgang av en statistiker, forventes resultatene ferdigstilt og klare for publisering i ila 2009
Ad4) Vi har i et skandinavisk samarbeidsprosjekt, replikert et kandidatgen: TYK 2. Vi har i dette prosjektet stått for genotypingen av det norske og danske prøvematerialet og for de statistiske analysene av hele det skandinaviske materialet. Det er ennå ikke avklart om disse analysene blir publisert alene, eller skal inngå i en større internasjonal samarbeidsartikkel.
Ad5) Organisering av et større genotypingsprosjekt som innebærer kartlegging av et gen (CLEC16A) nylig funnet assosiert til MS. Prosjektet vil utgjøre en sentral del i ”Årsaker til Multippel Sklerose” Fase 1 i studien innebærer genotyping av 900 pasienter og 1100 kontroller i et panel bestående av 56 enkeltbasevariasjoner (SNPer) på Cigene platformen på ÅS. I dette ligger bak oss et omfattende arbeid i utformingen av SNP panelet samt uttak av og oppamplifsering av DNA. Genotypingen har planlagt oppstart februar 09. Andre fase av prosjektet innebærer replikasjon av de mest assosierte polimorfiene identifisert i fase 1 i det resterende norske og britisk pasientmateriale. Studien er et samarbeidsprosjekt med Dr Stephen Sawcer ved universitetet i Cambridge og andre fase av studien vil foregå under et gjesteopphold i Sawcers forskergruppe høsten 2009.I tillegg til den genetiske studien av CLEC16A har vi også, i et samarbeidsprosjekt med Anne Spurkland anatomisk institutt RH, planlagt en funksjonell studie på CLEC16A proteinet.
Vitenskapelige artikler
Mero Inger-Lise, Smestad Cathrine, Lie Benedicte A, Lorentzen Åslaug R, Sandvik Leiv, Landrø Nils Inge, Aarseth Jan H, Myhr Kjell-Morten, Celius Elisabeth G, Harbo Hanne F
Polymorphisms of the BDNF gene show neither association with multiple sclerosis susceptibility nor clinical course.
J Neuroimmunol 2012 Mar;244(1-2):107-10. Epub 2012 feb 15
PMID: 22341604 - Inngår i doktorgradsavhandlingen
Leikfoss I S, Mero I-L, Dahle M K, Lie B A, Harbo H F, Spurkland A, Berge T
Multiple sclerosis-associated single-nucleotide polymorphisms in CLEC16A correlate with reduced SOCS1 and DEXI expression in the thymus.
Genes Immun 2013 Jan;14(1):62-6. Epub 2012 nov 15
PMID: 23151489
Harbo H F, Mero I-L
From genes to characteristics of multiple sclerosis.
Acta Neurol Scand Suppl 2012.
PMID: 23278661
PubMed.ItemsChoiceType2[]
The genetic association of variants in CD6, TNFRSF1A and IRF8 to multiple sclerosis: a multicenter case-control study.
PLoS One 2011;6(4):e18813. Epub 2011 apr 28
PMID: 21552549
Mero I-L, Ban M, Lorentzen Å R, Smestad C, Celius E G, Sæther H, Saeedi H, Viken M K, Skinningsrud B, Undlien D E, Aarseth J, Myhr K-M, Granum S, Spurkland A, Sawcer S, Compston A, Lie B A, Harbo H F
Exploring the CLEC16A gene reveals a MS-associated variant with correlation to the relative expression of CLEC16A isoforms in thymus.
Genes Immun 2011 Apr;12(3):191-8. Epub 2010 des 23
PMID: 21179112 - Inngår i doktorgradsavhandlingen
Mero Inger-Lise, Lorentzen Aslaug R, Ban Maria, Smestad Cathrine, Celius Elisabeth G, Aarseth Jan H, Myhr Kjell-Morten, Link Jenny, Hillert Jan, Olsson Tomas, Kockum Ingrid, Masterman Thomas, Oturai Annette Bang, Søndergaard Helle Bach, Sellebjerg Finn, Saarela Janna, Kemppinen Anu, Elovaara Irina, Spurkland Anne, Dudbridge Frank, Lie Benedicte A, Harbo Hanne F
A rare variant of the TYK2 gene is confirmed to be associated with multiple sclerosis.
Eur J Hum Genet 2010 Apr;18(4):502-4. Epub 2009 nov 4
PMID: 19888296 - Inngår i doktorgradsavhandlingen
Lorentzen Aslaug R, Karlsen Tom H, Olsson Marita, Smestad Cathrine, Mero Inger-Lise, Woldseth Bente, Sun Ji-Yao, Senitzer David, Celius Elisabeth G, Thorsby Erik, Spurkland Anne, Lie Benedicte A, Harbo Hanne F
Killer immunoglobulin-like receptor ligand HLA-Bw4 protects against multiple sclerosis.
Ann Neurol 2009 Jun;65(6):658-66.
PMID: 19630074
International Multiple Sclerosis Genetics Consortium (IMSGC)
Refining genetic associations in multiple sclerosis.
Lancet Neurol 2008 Jul;7(7):567-9.
PMID: 18565446
Mero I-L, Gustavsen MW, Sæther HS, Flåm ST, Søndergaard HB, Jensen PEH, Berge T, Bjølgerud A, Muggerud A, Aarseth JH, Myhr KM, Celius EG, Sellebjerg F, Hillert J, Oturai AB, Kockum I, Lie BA, Andreassen BK, Harbo HF
Oligoclonal band status in Scandinavian multiple sclerosis patients is associated with specific genetic risk alleles
Under revisjon i PLOS ONE, inngår i doktorgradsarbeidet
Mero I-L og Harbo H.F
Nye risikogener for multippel sklerose
Best practice nov.2011
Doktorgrader
Inger-Lise Mero
Studies of genetic risk factors for multiple sclerosis
- Disputert:
- august 2012
- Hovedveileder:
- Hanne F. Harbo
eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT
Alle henvendelser rettes til eRapport