eRapport

Analyse av endocytiske regulatorproteiner i karsinogenese med bananflue-modellsystem

Prosjekt
Prosjektnummer
2008029
Ansvarlig person
Harald Stenmark
Institusjon
Oslo universitetssykehus HF - Rikshospitalet
Prosjektkategori
Doktorgradsstipend
Helsekategori
Cancer
Forskningsaktivitet
2. Aetiology
Rapporter
2010 - sluttrapport
Prosjektet har ført til identifikasjon av proteinet Cindr som en viktig regulator av celledeling. Dette proteinet er en potensiell tumorsuppressor. Prosjektet er blitt terminert tidligere enn planlagt siden doktorgradsstipendiat Dafne Lemus Torres valgte å si opp etter at hennes svangerskapspermisjon var ferdig. Oppsigelsen skyldes hverken manglende fremgang eller samarbeidsforhold men begrunnes med at Dafne Lemus Torres ønsker seg over i et yrke som ikke innebærer laboratoriearbeid. Ingen.
2009
Nylige studier har vist at proteiner som regulerer endocytose (internalisering av overflatemolekyler i celler) er viktige for å hindre at normale celler omdannes til kreftceller. Men hvordan virker de? Ved å bruke bananfluen som en enkel modellorganisme forsøker vi å besvare dette spørsmålet.Alle celler har mekanismer som gjør at proteiner på overflaten av cellen kan tas inn i cellen, ved såkalt endocytose. Endocytose spiller en viktig rolle i næringsopptak, men også i regulering av cellesignalering og celledeling. Vår interesse for denne prosessen skyldes at den ser ut til å ha en krefthemmende effekt. Utfordringen nå ligger i å finne ut hva denne effekten skyldes, og om dette er noe vi kan utnytte i kreftdiagnostikk eller –terapi. For å studere problemet trenger vi en genetisk modifiserbar modellorganisme. Vi har valgt å bruke bananfluen, siden denne organismen har samme endocytose-mekanismer som man finner hos mennesket samtidig som den er praktisk og billig å studere. Sammen med David Bilders gruppe ved University of California, Berkeley, har vi undersøkt hypotesen om at endocytose er viktig for å nedregulere reseptorer, antennemolekyler på celleoverflaten, som fanger opp vekstsignaler fra andre celler. Våre foreløbige resultater, publisert i Molecular Biology of the Cell, tyder på at denne hypotesen er riktig, og vi har identifisert subenheter av de såkalte ESCRT-kompleksene som nye tumorsuppressorer i bananfluer. I tillegg har vi funnet at en ATPase som regulerer ESCRT-kompleksene er en ny tumorsuppressor (publisert i PLoS One). Det vil nå bli interessant å studere om ESCRT-proteiner er tumorsuppressorer i humane celler. En alternativ hypotese for betydningen av korrekt endoytose i sumorsuppresjon er at endocytose er viktig for korrekt celledeling. Spesielt den siste fasen av celledeling, cytokinesen, krever omfattende remodellering av plasmamembranen, og endocytose er blitt foreslått å spille en viktig rolle her. For å undersøke denne hypotesen er vi i gang med å studere betydningen av utvalgte endocytose-regulatorer for korrekt celledeling. Våre nylig innsendte data tyder på at to slike proteiner, CIN85 og Alix, ganske riktig er viktig for korrekt cytokinese. Vi vil nå studere hvorvidt inaktivering av disse proteinene vil forårsake tumordannelse i bananfluen.
2008
Nylige studier har vist at proteiner som regulerer endocytose (internalisering av overflatemolekyler i celler) er viktige for å hindre at normale celler omdannes til kreftceller. Men hvordan virker de? Ved å bruke bananfluen som en enkel modellorganisme forsøker vi å besvare dette spørsmålet.Alle celler har mekanismer som gjør at proteiner på overflaten av cellen kan tas inn i cellen, ved såkalt endocytose. Endocytose spiller en viktig rolle i næringsopptak, men også i regulering av cellesignalering og celledeling. Vår interesse for denne prosessen skyldes at den ser ut til å ha en krefthemmende effekt. Utfordringen nå ligger i å finne ut hva denne effekten skyldes, og om dette er noe vi kan utnytte i kreftdiagnostikk eller –terapi. For å studere problemet trenger vi en genetisk modifiserbar modellorganisme. Vi har valgt å bruke bananfluen, siden denne organismen har samme endocytose-mekanismer som man finner hos mennesket samtidig som den er praktisk og billig å studere. Sammen med David Bilders gruppe ved University of California, Berkeley, har vi undersøkt hypotesen om at endocytose er viktig for å nedregulere reseptorer, antennemolekyler på celleoverflaten, som fanger opp vekstsignaler fra andre celler. Våre foreløbige resultater, publisert i Molecular Biology of the Cell, tyder på at denne hypotesen er riktig, og vi har identifisert et nytt tumorsuppressorprotein, Rabenosyn. En alternativ hypotese er at endocytose er viktig for korrekt celledeling. Spesielt den siste fasen av celledeling, cytokinesen, krever omfattende remodellering av plasmamembranen, og endocytose er blitt foreslått å spille en viktig rolle her. For å undersøke denne hypotesen er vi i gang med å studere betydningen av utvalgte endocytose-regulatorer for korrekt celledeling. Våre upubliserte data tyder på at to slike proteiner, CIN85 og Alix, ganske riktig er viktig for korrekt cytokinese. Vi vil nå studere hvorvidt inaktivering av disse proteinene vil forårsake tumordannelse i bananfluen. En prosess som er beslektet med endocytose er autofagi (selvspising), som innebærer at porsjoner av cellens cytoplasma fordøyes. Tap av autofagi er kjent å lede til kromosom-ustabilitet, noe som er forbundet med kreftutfikling. Vi har nylig identifisert Vps15 som en ny regulator av autofagi i bananfluen, og vi er nå i ferd med å studere om dette proteinet fungerer som en tumorsuppressor.
Vitenskapelige artikler
Haglund Kaisa, Nezis Ioannis P, Lemus Dafne, Grabbe Caroline, Wesche Jørgen, Liestøl Knut, Dikic Ivan, Palmer Ruth, Stenmark Harald

Cindr interacts with anillin to control cytokinesis in Drosophila melanogaster.

Curr Biol 2010 May;20(10):944-50. Epub 2010 mai 6

PMID: 20451383

Vaccari Thomas, Rusten Tor Erik, Menut Laurent, Nezis Ioannis P, Brech Andreas, Stenmark Harald, Bilder David

Comparative analysis of ESCRT-I, ESCRT-II and ESCRT-III function in Drosophila by efficient isolation of ESCRT mutants.

J Cell Sci 2009 Jul;122(Pt 14):2413-23.

PMID: 19571114

Rodahl Lina M, Haglund Kaisa, Sem-Jacobsen Catherine, Wendler Franz, Vincent Jean-Paul, Lindmo Karine, Rusten Tor Erik, Stenmark Harald

Disruption of Vps4 and JNK function in Drosophila causes tumour growth.

PLoS One 2009;4(2):e4354. Epub 2009 feb 4

PMID: 19194501

Nezis Ioannis P, Lamark Trond, Velentzas Athanassios D, Rusten Tor Erik, Bjørkøy Geir, Johansen Terje, Papassideri Issidora S, Stravopodis Dimitrios J, Margaritis Lukas H, Stenmark Harald, Brech Andreas

Cell death during Drosophila melanogaster early oogenesis is mediated through autophagy.

Autophagy 2009 Apr;5(3):298-302. Epub 2009 apr 19

PMID: 19066465

Lindmo Karine, Brech Andreas, Finley Kim D, Gaumer Sébastien, Contamine Didier, Rusten Tor Erik, Stenmark Harald

The PI 3-kinase regulator Vps15 is required for autophagic clearance of protein aggregates.

Autophagy 2008 May;4(4):500-6. Epub 2008 mar 3

PMID: 18326940

Nezis Ioannis P, Simonsen Anne, Sagona Antonia P, Finley Kim, Gaumer Sébastien, Contamine Didier, Rusten Tor Erik, Stenmark Harald, Brech Andreas

Ref(2)P, the Drosophila melanogaster homologue of mammalian p62, is required for the formation of protein aggregates in adult brain.

J Cell Biol 2008 Mar;180(6):1065-71. Epub 2008 mar 17

PMID: 18347073

Morrison Holly A, Dionne Heather, Rusten Tor Erik, Brech Andreas, Fisher William W, Pfeiffer Barret D, Celniker Susan E, Stenmark Harald, Bilder David

Regulation of early endosomal entry by the Drosophila tumor suppressors Rabenosyn and Vps45.

Mol Biol Cell 2008 Oct;19(10):4167-76. Epub 2008 aug 6

PMID: 18685079

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til eRapport

Personvern  -  Informasjonskapsler