Angiogenese og hemostase ved hematologisk neoplasi

Hyperkoagulabilitet og angiogenese ved hematologiske kreftsykdommerStudien er et doktorgradsprosjekt (stipendiat Helene FS Negaard) som har undersøkt sammenhengen mellom hemostatiske og angiogenetiske faktorer hos pasienter med hematologisk neoplasi. Doktorgradsarbeidet “Hypercoagulability and angiogenesis in hematologic malignancies” er levert til vurdering i januar 2009.De fleste kreftpasienter har tegn til hyperkoagulabilitet (økt tendens til blodlevring). Klinisk ses alt fra unormale nivåer av koagulasjonsmarkører til symptomatisk venøs trombose (VT). Initieringen av hyperkoagulabilite hos kreftpasienter er blitt tilskrevet proteinet tissue factor (TF). Dannelsen av nye blodårer fra et eksisterende blodkarnettverk kalles angiogenese, og er et av kjennetegnene på kreft. Mange rapporter indikerer at dette også gjelder hematologisk kreftsykdom, i tillegg til solide kreftformer. Mange faktorer involvert i hyperkoagulabilitet kan også påvirke angiogenseprosessen. For eksempel har TF og dens hemmer TF pathway inhibitor (TFPI), i tillegg til viktige roller i blodlevringen, også vist seg å påvirke angiogenesen. Mekanismene for dette er lite kjent, og rollen til TF og TFPI ved hematologisk kreftsykdom er ikke klarlagt. Vår hypotese var at TF er overuttrykt ved hematologisk kreftsykdom og at TF korrelerer med hyperkoagulabilitet og angiogenese hos slike pasienter. Derfor ønsket vi å undersøke TF og TFPI, og å studere sammenhengen mellom koagulasjon og angiogenese. Vi inkluderte 93 personer over 18 år med følgende hematologiske kreftsykdommer: Akutt myelogen leukemi (AML, n=20), kronisk lymfatisk leukemi (KLL, n=14), myelomatose (MM, n=11) eller non-Hodgkins lymfom (NHL, n=48). Biologiske prøver ble samlet inn longitudinelt: Før oppstart av kreftbehandling, og når behandlingen var ferdig. I det første arbeidet studerte vi koagulasjonsmarkører, og fant at koagulasjonen var aktivert hos ubehandlede pasienter med hematologisk kreftsykdom, spesielt de med AML. Hyperkoagulabiliteten avtok under kreftbehandlingen. Etter at kreftbehandlingen var avsluttet var hyperkoagulabiliteten mer uttalt hos pasienter som ikke hadde oppnådd komplett remisjon (KR), enn de som hadde oppnådd KR. Hyperkoagulabiliteten var tilsynelatende ikke initiert av TF. For å utforske videre den observerte hyperkoagulabiliteten rapportert i det første arbeidet, undersøkte vi funksjonaliteten til protein C systemet. Vi fant at våre pasienter utviklet resistens mot aktivert protein C som kan være en viktig mekanisme for hyperkoagulabilitet hos våre pasienter. I det neste arbeidet karakteriserte vi angiogenesen ved å kvantitere mikrokartetthet i beinmarg. Vi fant økt mikrokartetthet. Før oppstart av kreftbehandling hadde pasientene økte nivåer av vascular endothelial growth factor (VEGF), interleukin (IL)-6 and IL-8. Verdiene korrelerte til sykdomsgrad og var høyere hos de som ikke oppnådde remisjon. IL-8 var det mest oppregulerte genet blant de 40 angiogeneserelaterte genene som ble studert. For at endotelceller skal kunne migrere under angiogeneseprosessen må omgivende ekstracellulær matriks (ECM) nedbrytes. For å undersøke videre den hittil ukjente økte mikrokartettheten i benmarg ved NHL studerte vi molekyler som påvirker ECM. Før kreftbehandling var sirkulerende nivåer av matrix metalloproteinase (MMP)-9 og tissue inhibitor of metalloproteinase (TIMP)-1 signifikant forhøyet hos NHL pasienter sammenlignet med kontroller. MMP-9 mRNA uttrykket var høyt oppregulert i sirkulerende MNC. Vi fant at begge de pro-angiogene faktorene VEGF og fibroblast growth factor 2 mRNA var sterkt korrelert til MMP-9, TIMP-1 og -2 mRNA uttrykk. Videre studier er nødvendige for å klargjøre mekanismene for hyperkoagulabilitet hos pasienter med hematologisk kreftsykdom. Likeens må sammenhengen mellom hyperkoagulabilietet og angiogenese studeres nærmere ved disse kreftsykdommene.