eRapport

Colorectal cancer: Fra kirurgisk kurasjon til multimodale behandlingsstrategier – prediksjon av prognose og terapirespons

Prosjekt
Prosjektnummer
2008050
Ansvarlig person
Kjersti Flatmark
Institusjon
Oslo universitetssykehus HF
Prosjektkategori
Doktorgradsstipend
Helsekategori
Cancer
Forskningsaktivitet
4. Detection and Diagnosis
Rapporter
2012 - sluttrapport
Hovedmål for prosjektet ”Prognostiske faktorer ved kirurgisk behandling av colorectal cancer” er å identifisere pasienter med risiko for tilbakefall og spredning etter kirurgi for tykktarms-og endetarmskreft. Stipendiat Kristina Schee analyserte et svulstmateriale samlet inn fra 316 pasienter med colorectale svulster som ble fjernet ved operasjon. Hun forsvarte sin avhandling desember 2012. Med kvantitativ PCR ble seks kandidat-mikroRNA analysert. I vårt materiale hadde ingen av disse markørene prognostisk betydning. Schee analyserte også den prognostiske betydningen av en variant av svulstmarkøren CEA, kalt NCA2, hos de samme pasientene. Resultatene bekreftet tidligere funn av CEA som en prognostisk biomarkør i tykktarms- og endetarmskreft, og viste også at NCA2 i plasma var assosiert med sykdomsutfall for pasientene, men denne markøren var ikke bedre enn den rutinemessig anvendte markøren CEA. I sitt avsluttende prosjekt utførte hun analyse av miRNA ved hjelp av dypsekvenseringssteknikk. Dette gir vesentlige fordeler sammenliknet med andre metoder ved at det er en svært følsom teknikk som kan detektere miRNA som forekommer i små mengder samtidig som man kan oppdage nye miRNA. Hun identifiserte flere miRNA som var assosiert med kreft i tykktarm og endetarm, og spesielt interessant var at hun påviste miRNA som var forskjellig uttrykt i ulike deler av tarmen. Ingen miRNA var assosierte med sykdomsutfall. Resultatet fra doktorgradsprosjektet støtter bruken av den kjente svulstmarkøren CEA som biomarkør ved colorectal cancer. Videre tyder våre analyser på at mengden mikroRNA i svulstvev sannsynligvis ikke er en aktuell prognostisk biomarkør ved denne kreftformen, men at disse molekylene likevel er svært viktige ved utvikling av colorectal cancer. De kan også være interessante som markører for terapirespons, og dette vil bli undersøkt i nye studier.
2011
Hovedmål for delprosjektet ”Prognostiske faktorer ved kirurgisk behandling av colorectal cancer” er å identifisere pasienter med risiko for tilbakefall og spredning etter kirurgi for tykktarms-og endetarmskreft.Prosjektet består av translasjonsvinklede delprosjekter som omhandler pasienter med tykktarms- og endetarmskreft hvor målet er å 1) identifisere pasienter med risiko for tilbakefall og spredning etter kirurgisk behandling (for å definere hvem som trenger tilleggsbehandling) 2) identifisere pasienter med risiko for manglende respons på multimodale behandlingsstrategier (for å definere pasienter som ikke bør gis unødvendig behandling). Doktorgradsstipendiat Kristina Schee arbeider med delprosjektet ”Prognostiske faktorer ved behandling av colorectal cancer” som har som målsetting å identifisere biomarkører for metastaseutvikling og overlevelse etter operativ behandling i et materiale av 316 primære colorectale svulster. Hun har fokusert på å studere forekomsten av spesifikke mikroRNA i svulstvev og plasma fra pasientene i denne pasientgruppen. Identifiserte kandidatgener og signalveier vil bli validert i in vitro og in vivo cellesystemer. Etter omfattende kvalitetsanalyser av svulstmaterialet har RNA blitt isolert og PCR-analyser for måling av mengden av seks kjente mikroRNA-molekyler som man trodde var av betydning i colorectal cancer er utført. I vårt pasientmateriale så det ikke ut til at noen av disse markørene var viktige. Manuskript som rapporterer disse dataene er innsendt. Schee har videre fullført et tidligere igangsatt arbeide hvor den prognostiske betydningen av en variant av svulstmarkøren carcinoembryonalt antigen (CEA), kalt NCA2, hos de samme pasientene, og dette arbeidet ble publisert i 2011/2012. Hun har også skrevet en oversiktsartikkel som omhandler miRNA ved tykktarms- og endetarmskreft som ble publisert i 2010. Med utgangspunkt i isolert RNA fra pasientmaterialet har hun nå utført analyse av miRNA ved hjelp av såkalt dypsekvenseringssteknikk. Dette gir vesentlige fordeler sammenliknet med andre metoder for måling av miRNA i vevsprøver ved at det er en svært følsom teknikk som kan detektere miRNA som forekommer i små mengder samtidig som man ved denne strategien kan oppdage nye miRNA. Halvparten av prøvene blir analysert med denne teknikken, og interessante sammenhenger med utvikling av spredning er funnet i det kliniske materialet. Resultatene bli nå validert ved hjelp av PCR-baserte metoder i den resterende delen av materialet, og resultatene vil bli skrevet sammen i løpet av våren 2012. Det er også planen at Schee skal levere sin avhandling til sommeren 2012.
2010
Hovedmål for delprosjektet ”Prognostiske faktorer ved kirurgisk behandling av colorectal cancer” er å identifisere pasienter med risiko for tilbakefall og spredning etter kirurgi for tykktarms-og endetarmskreft.Prosjektet består av tre translasjonsvinklede delprosjekter som omhandler pasienter med tykktarms- og endetarmskreft hvor målet er å 1) identifisere pasienter med risiko for tilbakefall og spredning etter kirurgisk behandling (for å definere hvem som trenger tilleggsbehandling) 2) identifisere pasienter med risiko for manglende respons på multimodale behandlingsstrategier (for på definere pasienter som ikke bør gis unødvendig behandling). Doktorgradsstipendiat Kristina Schee er lønnet av Helse SørØst og arbeider med delprosjektet ”Prognostiske faktorer ved behandling av colorectal cancer” som har som målsetting å identifisere biomarkører for metastaseutvikling og overlevelse etter operativ behandling i et materiale av 316 primære colorectale svulster. Hun vil fokusere på å studere forekomsten av spesifikke mikroRNA i svulstvev og plasma fra pasientene i denne pasientgruppen. Identifiserte kandidatgener og signalveier vil bli validert i in vitro og in vivo cellesystemer. Det har blitt utført omfattende kvalitetsanalyser av svulstmaterialet som så har blitt delt opp og RNA isolert. PCR-analyser for måling av mengden av seks kjente mikroRNA-molekyler som man trodde var av betydning i colorectal cancer er utført. I vårt pasientmateriale så det ikke ut til at noen av disse markørene var viktige. Data er analysert og et manuskript er under utarbeidelse. Schee har videre fullført et tidligere igangsatt arbeide hvor den prognostiske betydningen av en variant av svulstmarkøren carcinoembryonalt antigen (CEA), kalt NCA2, hos de samme pasientene. Dette arbeidet er innsendt til vurdering for publikasjon Hun har også skrevet en oversiktsartikkel som omhandler miRNA ved tykktarms- og endetarmskreft som ble publisert i fjor. Med utgangspunkt i isolert RNA fra pasientmaterialet vil hun nå utføre analyse av miRNA ved hjelp av såkalt dypsekvenseringssteknikk. Dette gir vesentlige fordeler sammenliknet med andre metoder for måling av miRNA i vevsprøver ved at det er en svært følsom teknikk som kan detektere miRNA som forekommer i små mengder samtidig som man ved denne strategien kan oppdage ny miRNA. Halvparten av prøvene blir analysert med denne teknikken, og resultatene vil bli validert ved hjelp av PCR-baserte metoder i den resterende delen av materialet. Ved hjelp av denne metoden vil Schee undersøke om spesifikke miRNA er assosiert med utvikling av spredning og overlevelse hos pasientene.
2009
Hovedmål for delprosjektet ”Prognostiske faktorer ved kirurgisk behandling av colorectal cancer” er å identifisere pasienter med risiko for tilbakefall og spredning etter kirurgi for tykktarms-og endetarmskreft.Prosjektet består av tre translasjonsvinklede delprosjekter som omhandler pasienter med tykktarms- og endetarmskreft hvor målet er å 1) identifisere pasienter med risiko for tilbakefall og spredning etter kirurgisk behandling (for å definere hvem som trenger tilleggsbehandling) 2) identifisere pasienter med risiko for manglende respons på multimodale behandlingsstrategier (for på definere pasienter som ikke bør gis unødvendig behandling). Kristina Schee er ansatt som doktorgradsstipendiat finansiert av HSØ, tilknyttet delprosjektet ”Prognostiske faktorer ved behandling av colorectal cancer” som har som målsetting å identifisere prediktive markører for metastaseutvikling og overlevelse etter operativ behandling i et materiale av 316 primære colorectale svulster. Hun vil fokusere på å studere forekomsten av spesifikke mikroRNA i svulstvev og plasma fra pasientene i denne pasientgruppen. Identifiserte kandidatgener og signalveier vil bli validert i in vitro og in vivo cellesystemer. Tatt i betraktning det omfattende arbeidet som er utført på hver enkelt prøve har fremdriften vært svært god. Det har blitt utført kvalitetsanalyser ved hjelp av mikroskopering av frysesnitt på alle svulster som skal undersøkes (ca 200). Vev har deretter blitt fordelt til videre analyser og RNA har blitt isolert. PCR-analyser for måling av mengden av seks mikroRNA-molekyler er etablert og kvalitetssikret i laboratoriet, og analyser av hele svulstmaterialet er påbegynt. Stipendiaten er videre i gang med å fullføre et tidligere igangsatt arbeide hvor den prognostiske betydningen av en variant av svulstmarkøren carcinoembryonalt antigen (CEA), kalt NCA2, er analysert hos de samme pasientene. Hun har også skrevet en oversiktsartikkel som omhandler miRNA ved tykktarms- og endetarmskreft som er sendt inn til tidsskriftet Americal Journal of Pathology for vurdering med tanke på publikasjon.
2008
Delprosjektet ”Prognostiske faktorer ved kirurgisk behandling av colorectal cancer ble i 2008 styrket med bevilgning fra Helse Sør-Øst med lønn til stipendiat, og stillingen ble besatt i august 2008. Videre er det siden søknadstidspunktet oppnådd viktige milepæler for prosjektet i form av at oppfølgingsdata fra studien nå er tilgjengelige, og analyser av forskningsresultater i forhold til overlevelsesdata er pågående.Prosjektet tar utgangspunkt i et uselektert materiale bestående av 316 primære colorectale svulster operert og innsamlet i perioden september 1998 – oktober 2000 som ledd i studien ”Mikrometastaser i benmarg ved colorectal cancer”. Prosjektet ble initiert for å evaluere hvorvidt tilstedeværelsen av sirkulerende tumorceller i benmarg påvirker prognosen ved colorectal cancer. I tillegg til at det ble gjort mikrometastasedeteksjon ble det etablert en omfattende biobank bestående av nedfrosne biopsier fra svulstene, formalinfiksert materiale, plasma og isolerte cellefraksjoner som er tilgjengelige for analyse med tanke på molekylære prediktorer for metastaseutvikling og overlevelse. I august 2008 ble Kristina V. Zarins, MSc i molekylærbiologi ansatt i stipendiatstilling knyttet til delprosjektet ”Prognostiske faktorer ved kirurgisk behandling av colorectal cancer”. Hun har i løpet av den korte tiden hun har vært ansatt kommet godt i gang med teoretisk og praktisk arbeide. I samarbeide med en tekniker har hun arbeidet med kvalitetsanalyser og klargjøring av vev for ekstraksjon av RNA, DNA og protein, og dette arbeidet vil bli sluttført i løpet av våren 2009. Videre har hun hatt et studieopphold hos en av våre samarbeidspartnere i USA for å lære PCR basert analyse av mikroRNA isolert fra vevsprøver. Når det gjelder prosjektet forøvrig er progresjonen god. Oppfølgingsdata foreligger og har blitt grundig kvalitetssikret høsten 2008, og statistiske analyser er pågående for å avklare betydningen av tilstedeværelsen av mikrometastaser i benmarg samt uttrykket av det metastaserelaterte proteinet S100A4. Resultatene vil bli skrevet sammen og forhåpentligvis publisert i løpet av våren 2009.
Vitenskapelige artikler
Schee Kristina, Flatmark Kjersti, Holm Ruth, Boye Kjetil, Paus Elisabeth

Investigation of nonspecific cross-reacting antigen 2 as a prognostic biomarker in bone marrow plasma from colorectal cancer patients.

Tumour Biol 2012 Feb;33(1):73-83. Epub 2011 okt 18

PMID: 22006279 - Inngår i doktorgradsavhandlingen

Schee Kristina, Boye Kjetil, Abrahamsen Torveig Weum, Fodstad Øystein, Flatmark Kjersti

Clinical relevance of microRNA miR-21, miR-31, miR-92a, miR-101, miR-106a and miR-145 in colorectal cancer.

BMC Cancer 2012;12():505. Epub 2012 nov 2

PMID: 23121918 - Inngår i doktorgradsavhandlingen

Ingebrigtsen Vibeke Anett, Boye Kjetil, Tekle Christina, Nesland Jahn Martin, Flatmark Kjersti, Fodstad Oystein

B7-H3 expression in colorectal cancer: nuclear localization strongly predicts poor outcome in colon cancer.

Int J Cancer 2012 Dec;131(11):2528-36. Epub 2012 apr 24

PMID: 22473715

Boye K, Nesland J M, Sandstad B, Haugland Haugen M, Mælandsmo G M, Flatmark K

EMMPRIN is associated with S100A4 and predicts patient outcome in colorectal cancer.

Br J Cancer 2012 Aug;107(4):667-74. Epub 2012 jul 10

PMID: 22782346

Saelen Marie Grøn, Ree Anne Hansen, Kristian Alexandr, Fleten Karianne Giller, Furre Torbjørn, Hektoen Helga Helseth, Flatmark Kjersti

Radiosensitization by the histone deacetylase inhibitor vorinostat under hypoxia and with capecitabine in experimental colorectal carcinoma.

Radiat Oncol 2012;7():165. Epub 2012 sep 27

PMID: 23017053

Ree Anne Hansen, Kristensen Annette Torgunrud, Saelen Marie Grøn, de Wijn Rik, Edvardsen Hege, Jovanovic Jovana, Abrahamsen Torveig Weum, Dueland Svein, Flatmark Kjersti

Tumor phosphatidylinositol-3-kinase signaling and development of metastatic disease in locally advanced rectal cancer.

PLoS One 2012;7(11):e50806. Epub 2012 nov 30

PMID: 23226389

Saelen Marie Grøn, Flatmark Kjersti, Folkvord Sigurd, de Wijn Rik, Rasmussen Heidi, Fodstad Øystein, Ree Anne Hansen

Tumor kinase activity in locally advanced rectal cancer: angiogenic signaling and early systemic dissemination.

Angiogenesis 2011 Dec;14(4):481-9. Epub 2011 aug 11

PMID: 21833622

Berge Gisle, Costea Daniela Elena, Berg Marianne, Rasmussen Heidi, Grotterød Ida, Lothe Ragnhild A, Mælandsmo Gunhild M, Flatmark Kjersti

Coexpression and nuclear colocalization of metastasis-promoting protein S100A4 and p53 without mutual regulation in colorectal carcinoma.

Amino Acids 2011 Oct;41(4):875-84. Epub 2010 feb 27

PMID: 20191297

Wiig J N, Larsen S G, Dueland S, Flatmark K, Giercksky K E

Salvage surgery for locally recurrent rectal cancer: total mesorectal excision during the primary operation does not influence the outcome.

Colorectal Dis 2011 May;13(5):506-11.

PMID: 20236148

Flatmark K, Borgen E, Nesland J M, Rasmussen H, Johannessen H-O, Bukholm I, Rosales R, Hårklau L, Jacobsen H J, Sandstad B, Boye K, Fodstad Ø

Disseminated tumour cells as a prognostic biomarker in colorectal cancer.

Br J Cancer 2011 Apr;104(9):1434-9. Epub 2011 mar 29

PMID: 21448171

Bratland Ase, Dueland Svein, Hollywood Donal, Flatmark Kjersti, Ree Anne H

Gastrointestinal toxicity of vorinostat: reanalysis of phase 1 study results with emphasis on dose-volume effects of pelvic radiotherapy.

Radiat Oncol 2011;6():33. Epub 2011 apr 8

PMID: 21473790

Paus Elisabeth, Haugen Mads Haugland, Olsen Kari Hauge, Flatmark Kjersti, Maelandsmo Gunhild Mari, Nilsson Olle, Röijer Eva, Lundin Maria, Fermér Christian, Samsonova Maria, Lebedin Yuri, Stigbrand Torgny

TD-11 workshop report: characterization of monoclonal antibodies to S100 proteins.

Tumour Biol 2011 Feb;32(1):1-12. Epub 2010 jul 24

PMID: 20652782

Boye Kjetil, Nesland Jahn M, Sandstad Berit, Mælandsmo Gunhild M, Flatmark Kjersti

Nuclear S100A4 is a novel prognostic marker in colorectal cancer.

Eur J Cancer 2010 Nov;46(16):2919-25. Epub 2010 aug 16

PMID: 20719498

Schee Kristina, Fodstad Øystein, Flatmark Kjersti

MicroRNAs as biomarkers in colorectal cancer.

Am J Pathol 2010 Oct;177(4):1592-9. Epub 2010 sep 9

PMID: 20829435 - Inngår i doktorgradsavhandlingen

Sørensen Olaf, Andersen Anders, Olsen Harald, Alexandr Kristian, Ekstrøm Per Olaf, Giercksky Karl-Erik, Flatmark Kjersti

Validation and use of microdialysis for determination of pharmacokinetic properties of the chemotherapeutic agent mitomycin C - an experimental study.

BMC Cancer 2010;10():469. Epub 2010 sep 1

PMID: 20809961

Folkvord Sigurd, Flatmark Kjersti, Dueland Svein, de Wijn Rik, Grøholt Krystyna Kotanska, Hole Knut H, Nesland Jahn M, Ruijtenbeek Rob, Boender Piet J, Johansen Marianne, Giercksky Karl-Erik, Ree Anne Hansen

Prediction of response to preoperative chemoradiotherapy in rectal cancer by multiplex kinase activity profiling.

Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010 Oct;78(2):555-62. Epub 2010 aug 2

PMID: 20675069

Flatmark Kjersti, Davidson Ben, Kristian Alexandr, Stavnes Helene Tuft, Førsund Mette, Reed Wenche

Exploring the peritoneal surface malignancy phenotype--a pilot immunohistochemical study of human pseudomyxoma peritonei and derived animal models.

Hum Pathol 2010 Aug;41(8):1109-19. Epub 2010 mar 24

PMID: 20338618

Folkvord Sigurd, Ree Anne Hansen, Furre Torbjørn, Halvorsen Thomas, Flatmark Kjersti

Radiosensitization by SAHA in experimental colorectal carcinoma models-in vivo effects and relevance of histone acetylation status.

Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009 Jun;74(2):546-52.

PMID: 19427556

Seierstad Therese, Hole Knut Håkon, Saelen Erik, Ree Anne Hansen, Flatmark Kjersti, Malinen Eirik

MR-guided simultaneous integrated boost in preoperative radiotherapy of locally advanced rectal cancer following neoadjuvant chemotherapy.

Radiother Oncol 2009 Nov;93(2):279-84. Epub 2009 okt 1

PMID: 19800704

Schee K, Lorenz S, Molton Worren, Günther C-C, Holden M, Hovig E, Fodstad Ø, Meza-Zepeda LA, Flatmark K

Deep sequencing the microRNA transcriptome in colorectal cancer

Submitted PLOSOne 2013

Doktorgrader
Kristina Schee

Prognostic biomarkers in colorectal cancer with emphasis on microRNA

Disputert:
desember 2012
Hovedveileder:
Kjersti Flatmark

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til eRapport

Personvern  -  Informasjonskapsler