The Vulnerable Carotid Artery Plaque

Hvert år får 16 000 menneseker i Norge hjerneslag. Aterosklerose i halspulsårene (karotis arteriene) er en av de hyppigste årsakene til hjerneinfarkt. Ateroskleroseutvikling er imidlertid vanlig med økende alder og de fleste med aterosklerose i halspulsårene får aldri hjerrneslag. Det er derfor viktig å selektere de som har ustabil aterosklerose med økt risiko, slik at disse kan få optimal forebyggende behandling og unngå hjerneslag. Vi vet at aterosklerose er en kronisk systemisk progredierende inflammasjonstilstand, men vi kjenner ikke detaljene i denne prosessen. Hovedmålet med dette prosjektet var å få mere kunnskap om denne aterosklerotiske prosessen. Deretter ønsket vi å finne markører i blodet som er assosiert med ustabil aterosklerose og som kan tenkes å predikere cerebrovaskulær sykdom (hjerneinfarkt og TIA) I dette prosjektet er pasienter med aterosklerose i karotis karene undersøker,både de med symptomer på hjerneslag og de uten symptomer. Pasientene er undersøkt med ultralydundersøkelse av halskar, klinisk nevrologisk undersøkelse, blodprøver og enkelte med MRI av hjernen. I tillegg har vi undersøkt aterosklerotiske plakk (det ustabile karotis plakket) som er fjernet fra pasienter som er operert for karotis aterosklerose. Pasientenes blod og karotis plakk er blitt sammenlignet med friske kontroller. Alle blodprøvene og karotis plakkene er undersøkt på Institutt for Indremedisinsk forskning (Rikshospitalet) med blant annet måling av cytokiner,PCR undersøkelser, celle-kultur in vitro forsøk og immunohistokjemi Prosjektet har publisert tre artikler i velansette tidsskrift. Første studie omfattet undersøkelse av calgranuliner. Calgranuliner (S100A8, S100A9, S100A12) er kalsium-bindende proteiner som er involvert i ulike cellulære aktiviteter og patologiske prosesser, inkludert inflammasjon. Vi undersøkte 159 pasienter med aterosklerose og 22 friske kontroller.mRNA nivået av calgranuliner i plakk ble også målt. Studien viste at plasma nivå av calgranulinene er økt hos pasienter sammenlignet med kontroller. Verdiene var spesielt høye hos de med ferske symptom. Studien tyder på at calgranuliner er pro-aterogene og at særlig S100A12 kan være relatert til plakk instabilitet. Studien ble publisert i Stroke mai 2012. Andre studie omhandler matrix metalloproteinaser (MMP-7), en gruppe enzymer (proteinaser) som bryter ned kollagen og elastin. Vår studie av182 pasienter med karotis aterosklerose og 23 kontroller viste høyere nivå av MMP-7 hos pasienter sammenlignet med kontroller og spesielt høyt nivå hos pasienter som nylig hadde hatt hjerneinfarkt eller TIA. Tilsvarende høye mRNA nivå av MMP-7 ble funnet i aterosklerotiske kar, men ikke i normale kar. Immunohistologi viste at MMP-7 var lokalisert til makrofagene. Mye tyder på at MMP-7 bidrar til nedbryting av den fibrøse kappen som omgir det aterosklerotiske plakket. Skade på den fibrøse kappen kan føre til plakk destruksjon, embolier fra plakket og hjerneinfarkt. Høye MMP-7 verdier i blodet var korrelert til mortalitet. Studien tyder på at MMP-7 er assosiert med plakk instabilitet hos pasienter med karotis aterosklerose. Studien er publisert i PLos One januar 2014. Den tredje studien undersøker interleukin-23 (IL-23) og inkluderer 159 pasienter og 24 kontroller. Nivået av IL-23 var særlig økt hos pasienter med ferske symptom. mRNA nivå av Il-23 og dens receptor Il-23R var også økt i aterosklerotiske kar fra pasienter sammenlignet med kontroller. I in-vitro forsøk økte IL-23 frigjøringen av IL-17 i perifere monocytter fra pasienter med carotis aterosklerose, men ikke fra friske kontroller. Høyt plasma nivå av Il-23 var assosiert til økt mortalitet. Studien tyder på at IL-23 bidrar til utvikling av ustabil aterosklerose og at Il-17 systemet er involvert. Studien ble publisert i Stroke januar 2015. Artiklene har bidratt til ny kunnskap om den aterosklerotiske prosessen. Alle tre mediatorer er assosiert med ustabil aterosklerose. Om mediatorene kan predikere hjerneinfarkt på individnivå, skal testes ut i nye store prospektive studier. Doktorgradsstipendiaten er iferd med å sende inn sin avhandling til Universitetet i Oslo. Hjerneslag er den tredje hyppiste årsak til død og den hyppigste årsak til invaliditet i Norge idag. Årlig får 16 000 nordmenn slag , men dette tallet er antatt å øke med 50% de neste 20 årene som en følge av økt andel eldre i befolkningen.Beregninger indikerer at kostnadene ved et hjerneslag er omkring 600 000 kroner .Kostnadsestimater fra 2010 (Helsedirektoratets tall) tydet på at hjerneslag i Norge fører til en samlet årlig kostnad på 7-8 millarder kroner. Således vil ny kunnskap som kan bidra å redusere insidensen av hjerneslag være av stor betydning på individnivå og ha stor samfunnsøkonomisk gevinst. Aterosklerose er en av de viktigste årsakene til hjerneinfarkt. Økt forståelse av den aterosklerotiske prosessen vil dermed kunne legge grunnlag for bedre forbyggende behandling og reduserte insidenstall. Dette prosjektet har gitt ny informasjon om noen mediatorer som inngår i ateroskleroseutviklingen. Vi har vist at calgranuliner, MMP-7 og IL-23 er pro-aterogene og fremmer ustabil aterosklerose. Plasmanivået av de tre mediatorene er assosiert med ustabile aterosklerose i karotis karene. Om disse mediatorene i plasma er markører som predikerer hjerneslag på individnivå, vil vi teste videre i nye prospektive studier. Dette vil kunne legge grunnlaget for optimal og individualisert forebyggende behandling.