eRapport

Arvelige faktorer ved Addisons sykdom

Prosjekt
Prosjektnummer
2008089
Ansvarlig person
Dag Undlien
Institusjon
Oslo universitetssykehus HF
Prosjektkategori
Doktorgradsstipend
Helsekategori
Inflammatory and Immune System
Forskningsaktivitet
2. Aetiology
Rapporter
2012 - sluttrapport
Prosjektet har kartlagt genetiske varianter som både er årsak til Addisons sykdom, samt genetiske varianter som bidrar til økt risiko for å utvikle sykdommen. Det er også påvist at noen av disse variantene gir økt risiko for utvikling av andre autoimmune sykdommer som type 1 diabetes og revmatoid artritt. I prosjektet er det publisert 12 vitenskapelige artikler og en doktorgrad. Doktorgradsavhandlingen til Beate Skinningsrud ble forsvart februar 2012. I løpet av prosjektet er det også innledet et europeisk samarbeid med forskning på Addisons sykdom, Euradrenal (http://www.euradrenal.org/). Dette er et EU-finansiert prosjekt med seks land involvert, der en av hovedmålene er å fortsette den genetiske kartleggingen av risikofaktorer for utvikling av Addisons sykdom, og dermed videreføre arbeidet utført i dette prosjektet. Videreføringen innebærer bl.a. å sekvensere alle genene hos ca. 150 personer med denne sykdommen. Målet med prosjektet har vært å kunnskapen om de genetiske faktorene som bidrar til utvikling av Addisons sykdom, for dermed å øke forståelsen av sykdomsbildet og hvorfor sykdommen opptrer. Til tross for at prosjektet har kartlagt flere genetiske risikofaktorer, så vet vi at det fortsatt finnes flere arvelige faktorer som bidrar og som må kartlegges for å komplettere årsaksbildet. Når vi etter videre arbeid forhåpentligvis vil ha kartlagt en stor andel av disse risikofaktorene er håpet at kunnskapen både kan benyttes for å utvikle forebyggende tiltak, gi bedre og tidligere diagnostikk, og i tillegg bidra til mer optimal behandling for sykdommen, samt ha tilsvarende implikasjoner for relaterte sykdommer.
2011 - sluttrapport
Prosjektet har kartlagt genetiske varianter som baade er aarsak til Addisons sykdom, samt genetiske varianter som bidrar til oekt risiko for aa utvikle sykdommen. Det er ogsaa paavist at noen av disse variantene gir oekt risiko for utvikling av andre autoimmune sykdommer som type 1 diabetes og revmatoid artritt. Midlene fra Helse Soer-OEst er benyttet til aa loenne en doktorgradsstipendiat. I prosjektet er det publisert 11 vitenskapelige artikler og en doktorgrad. Doktorgradsavhandlingen til Beate Skinningsrud ble levert juni 2011, og forsvart februar 2012. I loepet av prosjektet er det ogsaa innledet et europeisk samarbeid med forskning paa Addisons sykdom, Euradrenal (http://www.euradrenal.org/). Dette er et EU-finansiert prosjekt med seks land involvert, der en av hovedmaalene er aa fortsette den genetiske kartleggingen av risikofaktorer for utvikling av Addisons sykdom, og dermed viderefoere arbeidet utfoert i dette prosjektet. Maalet med prosjektet har vaert aa oeke forstaaelsen av de genetiske faktorene som bidrar til utvikling av Addison sykdom, for dermed aa oeke kunnskapen av sykdomsbildet og hvorfor sykdommen opptrer. Til tross for at prosjektet har kartlagt flere genetiske risikofaktorer, saa vet vi at det fortsatt finnes flere arvelige faktorer som bidrar og som maa kartlegges for aa komplettere aarsaksbildet. Naar vi etter videre arbeid forhaapentligvis vil ha kartlagt en stor andel av disse risikofaktorene er haapet at kunnskapen baade kan benyttes for aa utvikle forebyggende tiltak, gi bedre og tidligere diagnostikk, og i tillegg bidra til mer optimal behandling for sykdommen, samt ha tilsvarende implikasjoner for relaterte sykdommer.
2010
Prosjektet har ført til at flere genetiske risikofaktorer for utviklingen av Addison’s sykdom er kartlagt. Noen av disse sårbarhetsgenene har vi også funnet at kan være sårbarhetsgener for andre autoimmune sykdommer som reumatoid artritt og multippel sklerose.Addison’s sykdom opptrer når binyrene ikke klarer å produsere kortisol og hormoner slik de vanligvis gjør. De aller fleste tilfeller av sykdommen i Norge skyldes en autoimmun destruksjon av binyrene, dvs. at binyrene blir feilaktig angrepet av eget immunforsvar. I Norge har sykdommen en prevalens på 1 av 140.000. Reumatoid artritt og multippel sklerose er eksempler på andre autoimmune sykdommer, men hvor andre organer og vev rammes. Autoimmune sykdommer skyldes både en genetisk predisposisjon, hvor flere gener er involvert, i tillegg til miljøfaktorer. Dette prosjektet har som mål å bidra i kartleggingen av noen av disse sårbarhetsgenene, først og fremst i Addison’s sykdom. Per i dag har prosjektet påvist flere slike, hvor HLA-genene står for den aller største effekten når det gjelder risiko for å utvikle Addison’s sykdom. HLA er et kompleks av gener som har helt essensielle oppgaver i vårt immunsystem. Alle andre genetiske risikofaktorer ser ut til å ha mye mindre effekt enn variantene i HLA-genene for sårbarheten på å utvikle Addison’s sykdom. Det vil også snart bli publisert resultater hvor vi har gått inn på ulike HLA-gener i mer detalj. CLEC16A er et annet gen hvor vi har funnet varianter som ser ut til å predisponere for flere autoimmune sykdommer som reumatoid artritt, juvenil idiopatisk artritt, type 1 diabetes, multippel sklerose, i tillegg til Addison’s sykdom. Det er også en studie som vi snart vil publisere hvor det kan se ut til at et gen som koder for en regulator for noen HLA-gener er et sårbarhetsgen ikke bare for Addison’s sykdom, men også for reumatoid artritt.
2009
Prosjektet har ført til at flere genetiske risikofaktorer er kartlagt for Addison’s sykdom. Denne kunnskapen har også blitt benyttet for å se om de samme genetiske markørene også kan disponere for andre autoimmune sykdommer.Addison’s sykdom rammer binyrene, og gjør at binyrebarken ikke klarer å produsere kortisol og hormoner som normalt skilles ut fra binyrebarken. De aller fleste tilfeller av Addison’s sykdom er i Norge forårsaket av autoimmun destruksjon av binyrene. Årsaken til denne formen for Addison’s sykdom er multifaktoriell, dvs. vi regner med at flere genetiske faktorer og miljøfaktorer er underliggende. Prosjektet har hovedsakelig konsentrert seg om å identifisere noen av disse genetiske risikofaktorene. Resultatene tyder på at ett genkompleks på kromosom 6, (forkortet HLA), har en mye større effekt enn alle de andre genetiske risikofaktorene vi har kartlagt. Tidligere forsking har vist at flere sykdommer som skyldes autoimmunitet deler noen av de samme genetiske risikofaktorene. Dette til tross for at det er ulike organer som rammes ved de ulike sykdommene. Eksempelvis var en variasjon i et gen kalt CLEC16A rapportert å gi økt risiko for type 1 diabetes. Etter at vi kunne vise samme effekt for Addison’s sykdom, så inkluderte vi også reumatoid artritt og juvenile idiopatisk artritt i studien, og fant at variasjoner i samme gen også ga økt risiko for utvikling av disse sykdommene. Addison’s sykdom kan i noen få tilfeller skyldes kun en enkelt mutasjon som er nedarvet i familier med opphoping av sykdommen. I en familie har vi identifisert en inversjon på X-kromosomet som forårsaker Addison’s sydom hos flere av guttene, ved at den ødelegger normal regulering av et gen kalt NR0B1. Denne inversjonen er ikke funnet hos andre utenom denne familien. Selv om den trolig ikke er årsak til andre tilfeller av Addison’s sykdom, så har den gitt ny kunnskap om følgene for ødelagt regulering av dette genet.
2008
Det er gjort store fremskritt de siste årene med å kartlegge genetisk variasjon som gir økt risiko for å utvikle sykdommer. Det har vært en rask utvikling i metodene for denne typen studier. Denne kunnskapen har vært helt nødvendig når vi har kartlagt genetiske risikovariasjoner for Addison’s sykdom.Arvestoffet vårt, eller genene våre, består av 3 milliarder tegn. Hos mennesker kjenner vi til at det finnes variasjoner i mer enn 15 millioner av disse tegnene. De aller fleste av disse variasjonene regner vi med at ikke har betydning for oss, mens vi vet at noen er forbundet med økt risiko for å utvikle ulike sykdommer. Det er likevel svært mye vi fortsatt ikke vet. Dette gjelder også for sykdommen vi forsker på, Addison’s sykdom. Addison’s sykdom er en sjelden autoimmun tilstand der pasientene får nedsatt binyrebarkfunksjon. Binyrene produserer vanligvis blant annet kortisol. Pasienter med Addison’s sykdom er avhengig av ekstern tilførsel av dette livsviktige hormonet. Sykdommen kanv være vanskelig å oppdage ettersom symptomene er lite spesifikke. Om sykdommen ikke oppdages, så kan den være dødelig. Prosjektets mål er å kartlegge variasjoner i DNA som er forbundet med økt risiko for å utvikle Addison’s sykdom. Per i dag vet vi at noen av variasjonene i arvestoffet er de samme for ulike autoimmune sykdommer. Dette kan vi også lese ut fra at det ofte er opphoping av autoimmune sykdommer i familier, selv om det ikke nødvendigvis kommer til uttrykk som samme autoimmune tilstand. I arbeidet med å finne genetiske risikovariasjoner for en sjelden autoimmun sykdom som Addison’s sykdom har vi dratt nytte av store internasjonale studier som er gjort for å identifisere genetiske risikovariasjoner i mer vanlige autoimmune sykdommer som type 1 diabetes og reumatoid artritt. Spesielt forventer vi at Addison’s sykdom og type 1 diabetes deler flere genetiske risikovariasjoner ettersom mange av pasientene med Addions’s sykdom også har type 1 diabetes. Per dags dato har vi funnet indikasjoner for fem slike variasjoner som er felles for type 1 diabetes og Addison’s sykdom. Vi forventer at noen risikovariasjoner for Addion’s sykdom også er spesifikke for bare denne sykdommen. For å kartlegge disse er vi nå i gang med et prosjekt der vi benytter en ny DNA sekvenseringsmetode der vi ved å analysere en prøve kan lese kodene for alle kjente gener. Metoden etableres i disse dager ved Avdeling for medisinsk genetikk, Oslo Universitetssykehus (Ullevål), og må ansees som et gjennombrudd innen denne type forskning. Målet med å kartlegge genetiske risikovariasjoner er å bedre forståelsen for hvordan og hvorfor sykdommen opptrer. Uten å forstå hvordan variasjoner i arvestoffet spiller inn på sykdomsutvikling, så kan man heller ikke forstå selve sykdomsmekanismen. Når vi finner variasjonene som har betydning for Addison’s sykdom, så gjenstår det likevel å forstå hvorfor akkurat disse er forbundet med økt risiko for å utvikle sykdommen. Kunnskapen vi erverver vil i framtiden være nyttig for å kunne bedre behandlingen for denne pasientgruppen, og forhåpentligvis vil man i framtiden bli i stand til å utvikle forebyggende behandling.
Vitenskapelige artikler
Eike M C, Skinningsrud B, Ronninger M, Stormyr A, Kvien T K, Joner G, Njølstad P R, Førre O, Flatø B, Alfredsson L, Padyukov L, Undlien D E, Lie B A

CIITA gene variants are associated with rheumatoid arthritis in Scandinavian populations.

Genes Immun 2012 Jul;13(5):431-6. Epub 2012 apr 19

PMID: 22513452

Ronninger Marcus, Seddighzadeh Maria, Eike Morten Christoph, Plant Darren, Daha Nina A, Skinningsrud Beate, Worthington Jane, Kvien Tore K, Toes Rene E M, Lie Benedicte A, Alfredsson Lars, Padyukov Leonid

Interaction analysis between HLA-DRB1 shared epitope alleles and MHC class II transactivator CIITA gene with regard to risk of rheumatoid arthritis.

PLoS One 2012;7(3):e32861. Epub 2012 mar 26

PMID: 22461888

Skinningsrud Beate, Lie Benedicte A, Lavant Ewa, Carlson Joyce A, Erlich Henry, Akselsen Hanne E, Gervin Kristina, Wolff Anette B, Erichsen Martina M, Løvås Kristian, Husebye Eystein S, Undlien Dag E

Multiple loci in the HLA complex are associated with Addison's disease.

J Clin Endocrinol Metab 2011 Oct;96(10):E1703-8. Epub 2011 aug 3

PMID: 21816777

Mero I-L, Ban M, Lorentzen Å R, Smestad C, Celius E G, Sæther H, Saeedi H, Viken M K, Skinningsrud B, Undlien D E, Aarseth J, Myhr K-M, Granum S, Spurkland A, Sawcer S, Compston A, Lie B A, Harbo H F

Exploring the CLEC16A gene reveals a MS-associated variant with correlation to the relative expression of CLEC16A isoforms in thymus.

Genes Immun 2011 Apr;12(3):191-8. Epub 2010 des 23

PMID: 21179112

Bratland Eirik, Skinningsrud Beate, Undlien Dag E, Mozes Edna, Husebye Eystein S

T cell responses to steroid cytochrome P450 21-hydroxylase in patients with autoimmune primary adrenal insufficiency.

J Clin Endocrinol Metab 2009 Dec;94(12):5117-24. Epub 2009 nov 4

PMID: 19890026

Erichsen Martina M, Løvås Kristian, Skinningsrud Beate, Wolff Anette B, Undlien Dag E, Svartberg Johan, Fougner Kristian J, Berg Tore J, Bollerslev Jens, Mella Bjarne, Carlson Joyce A, Erlich Henry, Husebye Eystein S

Clinical, immunological, and genetic features of autoimmune primary adrenal insufficiency: observations from a Norwegian registry.

J Clin Endocrinol Metab 2009 Dec;94(12):4882-90. Epub 2009 okt 26

PMID: 19858318

Mitchell Anna L, Cordell Heather J, Soemedi Rachel, Owen Kate, Skinningsrud Beate, Wolff Anette Bøe, Ericksen Martina, Undlien Dag, Husebye Eystein, Pearce Simon H S

Programmed death ligand 1 (PD-L1) gene variants contribute to autoimmune Addison's disease and Graves' disease susceptibility.

J Clin Endocrinol Metab 2009 Dec;94(12):5139-45. Epub 2009 okt 22

PMID: 19850680

Skinningsrud Beate, Husebye Eystein S, Gilfillan Gregor D, Frengen Eirik, Erichsen Aage, Gervin Kristina, Ormerod Eli, Egeland Thore, Undlien Dag E

X-linked congenital adrenal hypoplasia with hypogonadotropic hypogonadism caused by an inversion disrupting a conserved noncoding element upstream of the NR0B1 (DAX1) gene.

J Clin Endocrinol Metab 2009 Oct;94(10):4086-93. Epub 2009 sep 22

PMID: 19773398

Skinningsrud Beate, Lie Benedicte A, Husebye Eystein S, Kvien Tore K, Førre Øystein, Flatø Berit, Stormyr Alice, Joner Geir, Njølstad Pål R, Egeland Thore, Undlien Dag E

A CLEC16A variant confers risk for juvenile idiopathic arthritis and anti-cyclic citrullinated peptide antibody negative rheumatoid arthritis.

Ann Rheum Dis 2010 Aug;69(8):1471-4. Epub 2009 sep 3

PMID: 19734133

Magitta N F, Bøe Wolff A S, Johansson S, Skinningsrud B, Lie B A, Myhr K-M, Undlien D E, Joner G, Njølstad P R, Kvien T K, Førre Ø, Knappskog P M, Husebye E S

A coding polymorphism in NALP1 confers risk for autoimmune Addison's disease and type 1 diabetes.

Genes Immun 2009 Mar;10(2):120-4. Epub 2008 okt 23

PMID: 18946481

Skinningsrud Beate, Husebye Eystein S, Pearce Simon H, McDonald David O, Brandal Kristin, Wolff Anette B, Løvås Kristian, Egeland Thore, Undlien Dag E

Polymorphisms in CLEC16A and CIITA at 16p13 are associated with primary adrenal insufficiency.

J Clin Endocrinol Metab 2008 Sep;93(9):3310-7. Epub 2008 jul 1

PMID: 18593762

Skinningsrud Beate, Husebye Eystein S, Gervin Kristina, Løvås Kristian, Blomhoff Anne, Wolff Anette B, Kemp E Helen, Egeland Thore, Undlien Dag E

Mutation screening of PTPN22: association of the 1858T-allele with Addison's disease.

Eur J Hum Genet 2008 Aug;16(8):977-82. Epub 2008 feb 27

PMID: 18301444

Doktorgrader
Beate Skinningsrud

PhD

Disputert:
desember 2011
Hovedveileder:
Dag Undlien

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til eRapport

Personvern  -  Informasjonskapsler