eRapport

Radioimmunterapi

Prosjekt
Prosjektnummer
2008094
Ansvarlig person
Jostein Dahle
Institusjon
Oslo universitetssykehus HF
Prosjektkategori
Nytt flerårig forskningsprosjekt
Helsekategori
Cancer
Forskningsaktivitet
5. Treatment Developement
Rapporter
2012
Dette forskningsprosjektet har som mål å utvikle Thorium-227 basert radioimmunterapi av ovarie og brystkreft. Radioimmunoterapi er bruk av radioaktivt merkede antistoffer for terapi av kreft. Thorium-227 er koblet til antistoffet herceptin som binder seg selektivt til brystkreft eller ovariekreftceller.Thorium-227 er en radioaktiv nuklide som sender ut veldig energirik alfa-stråling (helium-kjerner). Alfa-stråling har en rekkevidde på 50-100 mikrometer og gir dermed kun bestråling av vev som er i umiddelbar nærhet til antistoffet som 227Th nukliden er festet til. Herceptin er et antistoff som binder til HER2 antigenet på brystkreft og ovariekreftceller. Prosjektet har jobbet med å ferdigstille doktorgradene til Nasir Abbas og Helen Heyerdahl. Gruppeleder Jostein Dahle sluttet på Radiumhospitalet i desember2010, men har fortsatt veiledning av kandidatene ved siden av ny jobb. I 2012 har Nasir Abbas levert doktorgraden. Den inneholder beskrivelser av dyreforsøk som viser at 227Th-herceptin er effektivt mot brystkreft og ovariekreft. Helen Heyerdahl har foretatt gjentatte injeksjoner av 227Th-herceptin i samme mus og funnet at dette gir samme terapeutiske effekt som en injeksjon med tilsvarende mengde radioaktivitet, men lavere toxisitet av behandlingen. Heyerdahl har også undersøkt om effekten av 227Th-herceptin kan monitoreres vha magnetisk resonans avbilding. Vi har også undersøkt om 227Th-herceptin kan brukes for å behandle ovariekreft i magen. Til dette har vi utviklet en ny dyremodell med bioluminescente ovariekreftceller.
2011
Radioimmunoterapi er bruk av radioaktivt merkede antistoffer for terapi av kreft. Vi har brukt den radioaktive nukliden Thorium-227 som sender ut veldig energirike alfa-partikler. Nukliden er koblet til antistoffet herceptin som binder seg selektivt til brystkreft eller ovariekreftceller.Radioimmunterapi-prosjektet har i 2011 jobbet med å ferdigstille prosjektene som skal inngå i Nasir Abbas' doktorgrad. Delprosjektene undersøker produktet Thorium-227-Herceptin i forskjellige modeller og med forskjellige endepunkter. Thorium-227 er en radioaktiv nuklide som sender ut veldig energirik alfa-stråling (helium-kjerner). Alfa-stråling har en rekkevidde på 50-100 mikrometer og gir dermed kun bestråling av vev som er i umiddelbar nærhet til antistoffet som 227Th nukliden er festet til. Herceptin er et antistoff som binder til HER2 antigenet på brystkreft og ovariekreftceller. I et delprosjekt har vi arbeidet med effekten av dette radioimmunkonjugatet (227Th-Herceptin) på brystkreftceller og ovariekreftceller som vokser i flasker i et inkubatorskap. Vi fant at 227Th-Herceptin kunne inaktivere kreftcellene og at det var fordelaktig med høy spesifikk aktivitet på radioimmunkonjugatet. Dvs så mange antistoffer som mulig bør være merket med throium-227. I et annet prosjekt har vi undersøkt biodistribusjon av 227Th-herceptin i mus med brystkreft implantert inn under huden. I denne modellen studerte vi også terapeutisk effekt og toxicitet av behandlingen. Vi sammenlignet behandlingen med 177Lu-Herceptin. 177Lu er en beta-emitterende radioaktiv nuklide. Betastråling har lavere energi og høyere rekkevidde enn alfa-stråling. Vi fant at 177Lu-Herceptin var mindre toxisk enn 177Lu-herceptin, men begge radioimmunkonjugatene hadde god terapeutisk effekt. Vi har vist at radioimmunoterapi med alfa-partikkelemitterende 27Th-herceptin kan brukes til effektiv behandling av brystkreftceller og ovariekreftceller. Vi har gjort forsøk med enkeltceller som vokser i plastskåler som er en modell på mikrometastaser. Vi har også gjort forsøk på tumorer som vokser i mus. Dette er en modell på større solide tumorer (4-15 mm i diameter). Thorium-basert radioimmunterapi er spesielt effektivt på enkeltceller. Vi har utviklet metoder for å sammenligne thorium-basert radioiimmunterapi med ekstern stråleterapi og radioimmunterapi basert på beta-stråling. Vi fant at thoriumbasert radioimmunterapi var fra 2.8 til 7.2 ganger mer effektivt enn ekstern stråleterapi og radioimmunterapi basert på betastrålng.
2010
Sammendrag av radioimmunoterapiprosjektet og oppnådde forskningsresultater for 2010. Radioimmunoterapi er en ny kreftbehanlingsmetode som utnytter de målsøkende egenskapene til antistoffer og energien til alfa-stråling for å finne og drepe kreftceller.Radioimmunterapi-prosjektet har i 2010 jobbet med å ferdigstille prosjektene som skal inngå i Nasir Abbas' doktorgrad og noen tilknyttede prosjekter. Delprosjektene undersøker produktet Thorium-227-Herceptin i forskjellige modeller og med forskjellige endepunkter. I starten på året publiserte vi en artikkel om toxiciteten av Thorium-227-rituximab. Metoder utviklet i dette arbeidet er utnyttet i delprosjektene om 227Th-Herceptin. Thorium-227 er en radioaktiv nuklide som sender ut veldig energirik alfa-stråling (helium-kjerner). Alfa-stråling har en rekkevidde på 50-100 mikrometer og gir dermed kun bestråling av vev som er i umiddelbar nærhet til antistoffet som 227Th nukliden er festet til. Herceptin er et antistoff som binder til HER2 antigenet på brystkreft og ovariekreftceller. I et delprosjekt har vi arbeidet med effekten av dette radioimmunkonjugatet (227Th-Herceptin) på brystkreftceller og ovariekreftceller som vokser i flasker i et inkubatorskap. Vi fant at 227Th-Herceptin kunne inaktivere kreftcellene og at det var fordelaktig med høy spesifikk aktivitet på radioimmunkonjugatet. Dvs så mange antistoffer som mulig bør være merket med throium-227. I et annet prosjekt har vi undersøkt biodistribusjon av 227Th-herceptin i mus med brystkreft implantert inn under huden. I denne modellen studerte vi også terapeutisk effekt og toxicitet av behandlingen. Vi sammenlignet behandlingen med 177Lu-Herceptin. 177Lu er en beta-emitterende radioaktiv nuklide. Betastråling har lavere energi og høyere rekkevidde enn alfa-stråling. Vi fant at 177Lu-Herceptin var mindre toxisk enn 177Lu-herceptin, men begge radioimmunkonjugatene hadde god terapeutisk effekt.
2009
Med støtte fra Helse Sør Øst utvikler Jostein Dahle en bedre behandling av lymfekreft og nye metoder mot spredning av brystkreft. Her brukes kreftsøkende molekyler som finner og dreper kreftceller sammen med innvendig stråling som ikke skader de friske cellene rundt kreftsvulsten.Strålebehandling dreper også friske celler Vanlig strålebehandling bestråler kreftcellene i svulsten med gammastråling fra et apparat på utsiden av kroppen. Denne strålingen har lang rekkevidde og ødelegger også friske celler rundt svulsten på vei inn til kreftcellene. En gamme ide som tok lang tid å utvikle Professor Ehrlich foreslo allerede for 100 år siden at antistoffer kunne være magiske kuler som dreper kreftceller inn i kroppen. Det var likevel først i 1997 at den første antistoffmedisinen Rituxan kom på markedet. Antistoffene sprøytes inn i blodet og fester seg til kreftcellene slik at de blir drept av pasientens immunforsvar. Medisinen har blitt en stor suksess. Vanlig at lymfekreft kommer tilbake De fleste lymfekreftpasientene får tilbakefall fordi noen kreftceller overlever antistoffbehandlingen og sprer seg. For å forbedre behandlingen har man kombinert antistoffer med det radioaktive metallet yttrium som sender ut betapartikkelstråling. Denne typen behandling gir bedre effekt enn vanlig antistoff, men betapartikkelstrålingen har en rekkevidde på noen millimeter og det gjør at friskt vev også blir bestrålt slik at pasientene opplever sterkere bivirkninger av behandlingen. Alfapartikkelstråling gir mindre bivirkninger Jostein Dahles forskningsgruppe har brukt alfapartikkelstråling for å forbedre antistoffbehandlingen. Det radioaktive metallet thorium har blitt koblet til antistoffene. Alfapartikler som thorium sender ut har ekstremt høy energi og en rekkevidde på bare 0.1 millimeter. Kreftcellene blir dermed kraftig bestrålt, mens friskt vev blir uberørt. Behandlingen kan bli et gjennombrudd for en bedre og mer skånsom behandling av pasienter med lymfekreft. Behandlingen kan også brukes for å hindre tilbakefall av brystkreft.
2008
Med støtte fra Helse Sør Øst utvikler Jostein Dahle en bedre behandling av lymfekreft og nye metoder mot spredning av brystkreft. Her brukes kreftsøkende molekyler som finner og dreper kreftceller sammen med innvendig stråling som ikke skader de friske cellene rundt kreftsvulsten.Strålebehandling dreper også friske celler Vanlig strålebehandling bestråler kreftcellene i svulsten med gammastråling fra et apparat på utsiden av kroppen. Denne strålingen har lang rekkevidde og ødelegger også friske celler rundt svulsten på vei inn til kreftcellene. En gammel ide som tok lang tid å utvikle Professor Ehrlich foreslo allerede for 100 år siden at antistoffer kunne være magiske kuler som dreper kreftceller inn i kroppen. Det var likevel først i 1997 at den første antistoffmedisinen Rituxan kom på markedet. Antistoffene sprøytes inn i blodet og fester seg til kreftcellene slik at de blir drept av pasientens immunforsvar. Medisinen har blitt en stor suksess. Vanlig at lymfekreft kommer tilbake De fleste lymfekreftpasientene får tilbakefall fordi noen kreftceller overlever antistoffbehandlingen og sprer seg. For å forbedre behandlingen har man kombinert antistoffer med det radioaktive metallet yttrium som sender ut betapartikkelstråling. Denne typen behandling gir bedre effekt enn vanlig antistoff, men betapartikkelstrålingen har en rekkevidde på noen millimeter og det gjør at friskt vev også blir bestrålt slik at pasientene opplever sterkere bivirkninger av behandlingen. Alfapartikkelstråling gir mindre bivirkninger Jostein Dahles forskningsgruppe har brukt alfapartikkelstråling for å forbedre antistoffbehandlingen. Det radioaktive metallet thorium har blitt koblet til antistoffene. Alfapartikler som thorium sender ut har ekstremt høy energi og en rekkevidde på bare 0.1 millimeter. Kreftcellene blir dermed kraftig bestrålt, mens friskt vev blir uberørt. Behandlingen kan bli et gjennombrudd for en bedre og mer skånsom behandling av pasienter med lymfekreft. Behandling kan også brukes som tilleggsbehandling av brystkreft for å hindre tilbakefall.
Vitenskapelige artikler
Heyerdahl Helen, Abbas Nasir, Brevik Ellen Mengshoel, Mollatt Camilla, Dahle Jostein

Fractionated therapy of HER2-expressing breast and ovarian cancer xenografts in mice with targeted alpha emitting 227Th-DOTA-p-benzyl-trastuzumab.

PLoS One 2012;7(8):e42345. Epub 2012 aug 3

PMID: 22879947

Abbas Nasir, Bruland Øyvind Sverre, Brevik Ellen Mengshoel, Dahle Jostein

Preclinical evaluation of 227Th-labeled and 177Lu-labeled trastuzumab in mice with HER-2-positive ovarian cancer xenografts.

Nucl Med Commun 2012 Aug;33(8):838-47.

PMID: 22643311

Abbas Nasir, Heyerdahl Helen, Bruland Oyvind S, Borrebæk Jørgen, Nesland Jahn, Dahle Jostein

Experimental a-particle radioimmunotherapy of breast cancer using 227Th-labeled p-benzyl-DOTA-trastuzumab.

EJNMMI Res 2011;1(1):18. Epub 2011 aug 24

PMID: 22214432

Dahle Jostein, Abbas Nasir, Bruland Oyvind S, Larsen Roy H

Toxicity and relative biological effectiveness of alpha emitting radioimmunoconjugates.

Curr Radiopharm 2011 Oct;4(4):321-8.

PMID: 22202154

Heyerdahl Helen, Krogh Cecilie, Borrebæk Jørgen, Larsen Åsmund, Dahle Jostein

Treatment of HER2-expressing breast cancer and ovarian cancer cells with alpha particle-emitting 227Th-trastuzumab.

Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011 Feb;79(2):563-70.

PMID: 21195878

Dahle Jostein, Jonasdottir Thora J, Heyerdahl Helen, Nesland Jahn M, Borrebaek Jørgen, Hjelmerud Anne Kristine, Larsen Roy H

Assessment of long-term radiotoxicity after treatment with the low-dose-rate alpha-particle-emitting radioimmunoconjugate (227)Th-rituximab.

Eur J Nucl Med Mol Imaging 2010 Jan;37(1):93-102.

PMID: 19593562

Dahle Jostein, Krogh Cecilie, Melhus Katrine B, Borrebaek Jørgen, Larsen Roy H, Kvinnsland Yngve

In vitro cytotoxicity of low-dose-rate radioimmunotherapy by the alpha-emitting radioimmunoconjugate Thorium-227-DOTA-rituximab.

Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009 Nov;75(3):886-95. Epub 2009 aug 11

PMID: 19679402

Dahle Jostein, Bruland Oyvind S, Larsen Roy H

Relative biologic effects of low-dose-rate alpha-emitting 227Th-rituximab and beta-emitting 90Y-tiuexetan-ibritumomab versus external beam X-radiation.

Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008 Sep;72(1):186-92.

PMID: 18722269

Bruland, Ø.S., Dahle, J., Olsen, D.R., Larsen, R.H.

Targeted high-LET therapy of bone metastases.

Targeted radionuclide tumor therapy. Biological aspects. Editors: T. Stigbrand. J. Carlsson, G.P. Adams. Springer Verlag.(2008) ISBN: 978-1-420—8695-3.

Dahle, J., Larsen, R.H.

Targeted alpha-particle therapy with 227Th-labeled antibodies.

Current radiopharmaceuticals. (2008) 1(3), 209-214.

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til eRapport

Personvern  -  Informasjonskapsler