eRapport

Tap av tumor suppressorgener ved utvikling av kreft i tykktarm

Prosjekt
Prosjektnummer
2008096
Ansvarlig person
Edgar Rivedal
Institusjon
Oslo universitetssykehus HF
Prosjektkategori
Doktorgradsstipend
Helsekategori
Cancer
Forskningsaktivitet
1. Underpinning
Rapporter
2012 - sluttrapport
Målet med prosjektet har vært å øke kunnskapen om hvordan tumorsuppressorer slutter å fungere i kreftceller. Prosjektet har særlig fokusert på betydningen av ubiquitin og ubiquitin-liknende proteiner. I normale celler er ubiquitinering viktig for å kontrollere aktivitet og stabilitet til proteiner involvert i bl.a. celleproliferasjon, apoptose, cellesyklus og DNA reparasjon. Under kreftutvikling vil ubiquitinering av proteiner ofte være feilregulert. Det er vist at endring i ubiquitinering av tumorsuppressorproteiner kan være en medvirkende årsak til nedregulering av disse proteinene. I dette prosjektet ønsket vi å belyse dette nærmere ved utvikling av tykktarmkreft. Studien har tatt utgangspunkt i connexiner, proteiner som danner kanaler mellom naboceller. Disse kanalene finnes i de fleste celletyper og sørger for at celler kan kommunisere med hverandre direkte ved å utveksle ioner og små signalmolekyler. Connexiner er vist å fungere som tumorsuppressorer i flere ulike vevstyper. I sine doktorgradsstudier har Ane Hansen Kjenseth karakterisert betydningen av ubiquitin i endocytose og degradering av connexiner. Hun har også identifisert en ny type post-translasjonell modifikasjon av connexiner, sumoylering. Dette er et funn som kan være viktig for bedre å forstå hvordan tap av cellekommunikasjon skjer under kreftutvikling. Tap av cellers evne til å kommunisere med hverandre er vist å være involvert i en rekke sykdommer, inkludert kreft. En bedre forståelse av de underliggende molekylære mekanismer er nødvendig i arbeidet med å utvikle metoder til å motvirke tap av cellekommunikasjon. En lang rekke studier tyder på at det å forhindre tap eller gjenopprette kommunikasjon mellom celler kan være lovende prinsipp i henholdsvis forebygging og behandling av kreft.
2011
Tumorsuppressorgener utgjør en gruppe gener som spiller en sentral rolle i kreftutvikling. I normale celler har disse genene en viktig funksjon ved at de kontrollerer cellevekst. Under kreftutvikling vil mange av disse genene slutte å fungere normalt, noe som bidrar til at celler mister sine normale vekstegenskaper.Målet med dette prosjektet har vært å gi ny informasjon om mekanismene som ligger bak når viktige tumorsuppressorgener slutter å fungere i kreftceller. Nedregulering av tumorsuppressorgener kan skje både på transkripsjonelt, translasjonelt og post-translasjonelt nivå. I dette prosjektet har vi studert post-translasjonelle mekanismer involvert i nedregulering av tumorsuppressorgener. Prosjektet har særlig fokusert på hvilken rolle ubiquitin og ubiquitin-liknende proteiner spiller i denne prosessen. Ubiquitin er et lite protein som kan binde kovalent til andre proteiner, i en prosess kalt ubiquitinering. I normale celler har ubiquitinering en essensiell funksjon ved å kontrollere aktiviteten og stabiliteten til proteiner involvert i regulering av bl.a. celleproliferasjon, apoptose, cellesyklus og DNA reparasjon. Under kreftutvikling vil ubiquitinering av proteiner ofte være feilregulert. Det er de senere år vist at mange tumorsuppressorproteiner blir for mye ubiquitinert i kreftceller. Dette kan være en viktig medvirkende årsak til at disse proteinene er nedregulert i kreftceller. I dette prosjektet ønsket vi å belyse nærmere hvilken rolle ubiquitin spiller i nedregulering av tumorsupperssorproteiner ved utvikling av tykktarmkreft. Studien har tatt utgangspunkt i de såkalte connexin-genene, som koder for proteiner som danner kanaler mellom naboceller. Disse kanalene finnes i de aller fleste celletyper hos mennesket og sørger for at celler kan kommunisere med hverandre direkte ved å utveksle ioner og små signalmolekyler. Connexiner er vist å fungere som tumor-suppressorer i flere ulike vevstyper. Doktorgradsstipendiat Ane Hansen Kjenseth har karakterisert hvilken rolle ubiquitin har i endocytose og degradering av connexiner, og hvilke implikasjoner dette har for nedregulering av connexiner under karsinogenese. Hun har også identifisert en ny type post-translasjonell modifikasjon av connexiner, et funn som kan ha viktig betydning for å forstå bedre de molekylære mekanismene som ligger til grunn for tap av intercellulær kommunikasjon ved kreftutvikling. Ane Hansen Kjenseth vil forsvare sine arbeider for PhD-graden i løpet av våren 2012.
2010
Tumorsuppressorgener utgjør en gruppe gener som spiller en sentral rolle i kreftutvikling. I normale celler har disse genene en viktig funksjon ved at de kontrollerer cellevekst. Under kreftutvikling vil mange av disse genene slutte å fungere normalt, noe som bidrar til at celler mister sine normale vekstegenskaper.Målet med dette prosjektet er å gi ny informasjon om mekanismene som ligger bak når viktige tumorsuppressorgener slutter å fungere i kreftceller. Nedregulering av tumorsuppressorgener kan skje både på transkripsjonelt, translasjonelt og post-translasjonelt nivå. I dette prosjektet ønsker vi å studere post-translasjonelle mekanismer involvert i nedregulering av tumorsuppressorgener. Vi vil særlig fokusere på betydning av ubiquitin, som er et lite protein som kan binde kovalent til andre proteiner, i en prosess kalt ubiquitinering. I normale celler har ubiquitinering en essensiell funksjon ved å kontrollere aktiviteten og stabiliteten til proteiner involvert i regulering av bl.a. celleproliferasjon, apoptose, cellesyklus og DNA reparasjon. Under kreftutvikling vil ubiquitinering av proteiner ofte være feilregulert. Det er i løpet av de siste år vist at mange tumorsuppressorproteiner blir for kraftig ubiquitinert i kreftceller. En slik økt ubiquitinering av tumorsuppressorproteiner er en viktig medvirkende årsak til at disse proteinene blir nedregulert i kreftceller. I dette prosjektet ønsker vi å belyse nærmere hvilken rolle ubiquitin spiller i tap av tumorsupperssorproteiner ved utvikling av tykktarmkreft. Studien tar utgangspunkt i de såkalte connexin-genene, som koder for proteiner som danner kanaler mellom naboceller. Disse kanalene finnes i de aller fleste celletyper hos mennesker, og sørger for at celler kan kommunisere med hverandre direkte ved å utveksle ioner og små signalmolekyler. Connexiner er vist å fungere som tumor-suppressorer i flere ulike vevstyper. En viktig målsetning med prosjektet er en bedre forståelse av de biokjemiske mekanismer som er involvert i nedregulering av connexiner ved utvikling av kreft i tykktarm. Doktorgradsstipendiat Ane Hansen Kjenseth har identifisert en ny type post-translasjonell modifikasjon av connexiner. Hun studerer nå hvordan denne kan bidra til inaktivering av connexiner i kreftsvulster.
2009
Tumor suppressorer utgjør en gruppe gener som spiller en viktig rolle i kreftutvikling. Genene har i normale celler en viktig funksjon ved at de kontrollerer cellevekst. Under kreftutvikling vil mange av disse genene imidlertid slutte å fungere normalt, og bidra til at kreftceller mister flere av sine normale egenskaper.Et pågående prosjekt ved Avdeling for Kreftforebygging ved Radiumhospitalet gir ny informasjon om mekanismene som ligger bak når viktige gener slutter å fungere i kreftceller. Studien tar utgangspunkt i de såkalte connexin-genene. Disse genene koder for proteiner som er vist å fungere som tumor-suppressorer i flere ulike vevstyper. - I dette prosjektet har vi som målsetning å forstå de molekylære mekanismene som ligger til grunn for hvordan connexiner regulerer cellevekst, og hvordan disse genene nedreguleres ved kreftutvikling, sier prosjektleder Edgar Rivedal. Connexin-gener koder for proteiner som danner kanaler mellom naboceller. Disse kanalene finnes i de aller fleste celletyper hos mennesket og sørger for at celler kan kommunisere med hverandre direkte ved å utveksle små signalmolekyler. Forskningsgruppen studerer rollen til connexin-gener ved utvikling av tykktarmkreft. - Vi ønsker i dette prosjektet å få en bedre forståelse av hvordan nedregulering av tumor-suppressorgener skjer ved utvikling av kreft i tykktarm. Vi tror at den kunnskapen vi erverver på regulering av connexin-gener også vil kunne få betydning for å forstå hvordan andre typer tumor-suppressorgener nedreguleres under kreftutvikling, sier Rivedal. Edgar Rivedals forskningsgruppe har tidligere identifisert viktige molekylære mekanismer involvert i nedbryting av disse kanalene. Nå arbeider doktorgradsstipendiat Ane Hansen Kjenseth med å få en bedre forståelse av de biokjemiske prosessene som er involvert i nedregulering av connexiner under kreftutvikling. Hun har så langt fokusert på hvordan nedbrytning skjer som følge av post-translasjonelle modifikasjoner. Edward Leithe i forskergruppen har tidligere oppdaget at connexin-proteiner binder til et annet protein, ubiquitin. Kjenseth arbeider med å forstå rollen til ubiquitin i nedbryting av connexiner og har også oppdaget en ny type post-translasjonell modifikasjon som det knytter seg stor spenning til. - Vår forskning fokuserer nå på å forstå hvordan denne nye typen modifikasjon påvirker aktiviteten til connexiner i normale celler, og hvorvidt feilregulering av denne kan være involvert i nedregulering av connexiner under kreftutvikling, sier Kjenseth. Prosjektet er et samarbeid med forskere både ved Radiumhospitalet og forskningsinstitutter i USA og Japan. - Vi samarbeider med forskere med ulik bakgrunn og ekspertise. Dette øker muligheten for å få et så fullstendig bilde som mulig av hvordan nedregulering av tumor-suppressorgener skjer. Et tverrfaglig samarbeid er viktig for at vår forskning i størst mulig grad skal kunne bidra til fremtidig bedret diagnose og behandling av kreft, avslutter Rivedal.
2008
En gruppe gener som spiller en viktig rolle i kreftutvikling er de såkalte tumor-suppressorgenene. I normale celler har disse genene en viktig funksjon ved at de kontrollerer cellevekst. Under kreftutvikling vil mange av disse genene slutte å fungere normalt, noe som fører til at kreftceller får andre egenskaper enn normale celler.Et nylig oppstartet prosjekt ved Avdeling for Kreftforebygging ved Radiumhospitalet gir ny informasjon om hvordan slike gener slutter å fungere i kreftceller. Studien fokuserer på de såkalte connexin-genene. Disse genene koder for proteiner som er vist å fungere som tumor-suppressorgener i flere ulike vevstyper. - I dette prosjektet har vi som målsetning å forstå bedre de molekylære mekanismene som ligger til grunn for hvordan connexiner regulerer cellevekst, og hvordan disse genene inaktiveres ved kreftutvikling, sier prosjektleder Edgar Rivedal. Connexin-gener koder for proteiner som danner kanaler mellom naboceller. Disse kanalene finnes i de aller fleste celletyper hos mennesket og sørger for at celler kan kommunisere med hverandre direkte ved å utveksle små signalmolekyler. Forskningsgruppen studerer rollen til connexin-gener ved utvikling av tykktarmkreft og andre kreftformer. - Vi ønsker i dette prosjektet å få en bedre forståelse av hvordan nedregulering av tumor-suppressorgener skjer ved utvikling av kreft i tykktarm. Vi tror at den kunnskapen vi erverver på connexin-gener også vil kunne få betydning for å forstå hvordan andre typer tumor-suppressorgener nedreguleres under kreftutvikling, sier Rivedal. Edgar Rivedals forskningsgruppe har tidligere identifisert viktige molekylære mekanismer involvert i nedbryting av disse kanalene. Nå arbeider doktorgradsstipendiat Ane Hansen Kjenseth med å få en bedre forståelse av de biokjemiske prosessene som er involvert i nedregulering av connexiner under kreftutvikling. Hun har så langt fokusert på hvordan nedbrytning av connexin-proteiner skjer som følge av post-translasjonelle modifikasjoner. Edward Leithe i forskergruppen har tidligere oppdaget at connexin-proteiner binder til et annet protein, ubiquitin, på spesifikke seter. Kjenseth arbeider nå videre med å forstå rollen til ubiquitin i nedbryting av connexiner. - Ved å benytte molekylærbiologiske metoder i kombinasjon med forskjellige typer avansert mikroskopi, har vi nå muligheten til å studere hvordan nedbrytningen av disse proteinene skjer på det molekylære nivå, sier Kjenseth. Prosjektet er et samarbeid med forskere både ved Radiumhospitalet og med forskningsinstitutter i USA og Japan. - Vi samarbeider med forskere som har ulik bakgrunn og ekspertise. Dermed har vi muligheten til å få et så fullstendig bilde som mulig av hvordan nedregulering av tumor-suppressorgener skjer. Et slikt tverrfaglig samarbeid er også en forutsetning for at vår forskning i størst mulig grad skal kunne bidra til bedre diagnose og behandling av kreft i fremtiden, avslutter Rivedal.
Vitenskapelige artikler
Kjenseth Ane, Fykerud Tone A, Sirnes Solveig, Bruun Jarle, Yohannes Zeremariam, Kolberg Matthias, Omori Yasufumi, Rivedal Edgar, Leithe Edward

The gap junction channel protein connexin 43 is covalently modified and regulated by SUMOylation.

J Biol Chem 2012 May;287(19):15851-61. Epub 2012 mar 12

PMID: 22411987 - Inngår i doktorgradsavhandlingen

Fykerud Tone Aase, Kjenseth Ane, Schink Kay Oliver, Sirnes Solveig, Bruun Jarle, Omori Yasufumi, Brech Andreas, Rivedal Edgar, Leithe Edward

Smad ubiquitination regulatory factor-2 controls gap junction intercellular communication by modulating endocytosis and degradation of connexin43.

J Cell Sci 2012 Sep;125(Pt 17):3966-76. Epub 2012 mai 23

PMID: 22623726 - Inngår i doktorgradsavhandlingen

Eide Peter W, Cekaite Lina, Danielsen Stine A, Eilertsen Ina A, Kjenseth Ane, Fykerud Tone A, Ågesen Trude H, Bruun Jarle, Rivedal Edgar, Lothe Ragnhild A, Leithe Edward

NEDD4 is overexpressed in colorectal cancer and promotes colonic cell growth independently of the PI3K/PTEN/AKT pathway.

Cell Signal 2013 Jan;25(1):12-8. Epub 2012 sep 5

PMID: 22974840

Sirnes Solveig, Bruun Jarle, Kolberg Matthias, Kjenseth Ane, Lind Guro E, Svindland Aud, Brech Andreas, Nesbakken Arild, Lothe Ragnhild A, Leithe Edward, Rivedal Edgar

Connexin43 acts as a colorectal cancer tumor suppressor and predicts disease outcome.

Int J Cancer 2012 Aug;131(3):570-81. Epub 2011 okt 20

PMID: 21866551

Leithe Edward, Sirnes Solveig, Fykerud Tone, Kjenseth Ane, Rivedal Edgar

Endocytosis and post-endocytic sorting of connexins.

Biochim Biophys Acta 2012 Aug;1818(8):1870-9. Epub 2011 okt 4

PMID: 21996040

Mollerup Sarah, Hofgaard Johannes P, Braunstein Thomas H, Kjenseth Ane, Leithe Edward, Rivedal Edgar, Holstein-Rathlou Niels-Henrik, Nielsen Morten Schak

Norepinephrine inhibits intercellular coupling in rat cardiomyocytes by ubiquitination of connexin43 gap junctions.

Cell Commun Adhes 2011 Aug;18(4):57-65. Epub 2011 sep 21

PMID: 21936631

Ahmed Deeqa, Lothe Ragnhild A, Rivedal Edgar, Lind Guro E

Quantitative validation of GJC1 promoter hypermethylation in benign and malignant colorectal tumors.

Endocr Relat Cancer 2011 Oct;18(6):C31-4. Epub 2011 okt 27

PMID: 21868474

Malerød Lene, Pedersen Nina Marie, Sem Wegner Catherine Elisabeth, Hélène Lobert Viola, Leithe Edward, Brech Andreas, Rivedal Edgar, Liestøl Knut, Stenmark Harald

Cargo-dependent degradation of ESCRT-I as a feedback mechanism to modulate endosomal sorting.

Traffic 2011 Sep;12(9):1211-26. Epub 2011 jun 13

PMID: 21564451

Sirnes Solveig, Honne Hilde, Ahmed Deeqa, Danielsen Stine Aske, Rognum Torleiv O, Meling Gunn Iren, Leithe Edward, Rivedal Edgar, Lothe Ragnhild A, Lind Guro E

DNA methylation analyses of the connexin gene family reveal silencing of GJC1 (Connexin45) by promoter hypermethylation in colorectal cancer.

Epigenetics 2011 May;6(5):602-9. Epub 2011 mai 1

PMID: 21406965

Leithe Edward, Kjenseth Ane, Bruun Jarle, Sirnes Solveig, Rivedal Edgar

Inhibition of connexin 43 gap junction channels by the endocrine disruptor ioxynil.

Toxicol Appl Pharmacol 2010 Aug;247(1):10-7. Epub 2010 mai 25

PMID: 20510257

Kjenseth Ane, Fykerud Tone, Rivedal Edgar, Leithe Edward

Regulation of gap junction intercellular communication by the ubiquitin system.

Cell Signal 2010 Sep;22(9):1267-73. Epub 2010 mar 4

PMID: 20206687

Rivedal Edgar, Witz Gisela, Leithe Edward

Gap junction intercellular communication and benzene toxicity.

Chem Biol Interact 2010 Mar;184(1-2):229-32. Epub 2009 nov 22

PMID: 19932693

Sirnes Solveig, Kjenseth Ane, Leithe Edward, Rivedal Edgar

Interplay between PKC and the MAP kinase pathway in Connexin43 phosphorylation and inhibition of gap junction intercellular communication.

Biochem Biophys Res Commun 2009 Apr;382(1):41-5. Epub 2009 mar 1

PMID: 19258009

Leithe Edward, Kjenseth Ane, Sirnes Solveig, Stenmark Harald, Brech Andreas, Rivedal Edgar

Ubiquitylation of the gap junction protein connexin-43 signals its trafficking from early endosomes to lysosomes in a process mediated by Hrs and Tsg101.

J Cell Sci 2009 Nov;122(Pt 21):3883-93. Epub 2009 okt 6

PMID: 19808888

Rivedal Edgar, Leithe Edward

The benzene metabolite trans,trans-muconaldehyde blocks gap junction intercellular communication by cross-linking connexin43.

Toxicol Appl Pharmacol 2008 Nov;232(3):463-8. Epub 2008 aug 6

PMID: 18723040

Sirnes Solveig, Leithe Edward, Rivedal Edgar

The detergent resistance of Connexin43 is lost upon TPA or EGF treatment and is an early step in gap junction endocytosis.

Biochem Biophys Res Commun 2008 Sep;373(4):597-601. Epub 2008 jul 2

PMID: 18601906

Doktorgrader
Ane Hansen Kjenseth

Posttranslational modification of the tumor suppressor protein connexin43 - implications for cell communication and cancer

Disputert:
juni 2012
Hovedveileder:
Edgar Rivedal og Edward Leithe

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til eRapport

Personvern  -  Informasjonskapsler