eRapport

Membrandomener involvert i kontroll av signalisering fra reseptortyrosinkinaser

Prosjekt
Prosjektnummer
2008097
Ansvarlig person
Espen Stang
Institusjon
Oslo universitetssykehus HF
Prosjektkategori
Nytt flerårig forskningsprosjekt
Helsekategori
Cancer
Forskningsaktivitet
5. Treatment Developement
Rapporter
2012 - sluttrapport
Hovedmål var å ”avklare molekylære mekanismer som regulerer EGFRs og ErbB2s lokalisering til spesifikke membrandomener involvert i endocytose og lysosomal sortering”. Vi karakteriserte Geldanamycin (GA) indusert endocytose av ErbB2 (Pedersen et al., 2008) og viste at EGFR og ErbB3 påvirker opptaket (Pedersen et al., 2009). Videre viste vi at ubiquitin fungerer som endocytosesignal for EGFR og ErbB2 og at epsin fungerer som adaptorprotein (Kazazic et al., 2009, Bertelsen et al., 2011, Vuong et al., in press). ErbB3 ble endocytert uten ligand, men ligandbinding økte opptaket (Sak et al., 2012). Studier av EGFR viste at endosomal sortering er regulert av Ack1 og Cin85 (Grøvdal et al., 2008, Rønning et al., 2011). Antistoffer er viktig ved kreftbehandling og vi studerte hvorledes antistoff mot EGFR eller ErbB2 påvirker ligandbinding, reseptor dimerisering, lokalisering og signalisering. Anti-EGFR antistoffene Cetuximab og Nimotuzumab viste en felles virkemekanisme (Berger et al., 2011) og Cetuximab ga i kombinasjon med et sekundært antistoff kraftig nedregulering av EGFR (Berger et al., 2012). Anti-ErbB2 antistoffene Trastuzumab og Pertuzumab økte GA-indusert nedregulering av ErbB2 (Hughes et al., 2012). Pertuzumab hemmet ErbB2s interaksjon med EGFR og ErbB3 og ga økt ligandindusert opptak av reseptorene (Hughes et al., 2009, Sak et al., innsendt). Samlet har dette økt forståelsen av hvordan reseptorene reguleres noe som på sikt vil kunne være med på å skreddersy kreftbehandling. Vekstfaktorer bindes til og aktiverer mottagere, reseptorer, på celleoverflaten. Det er viktig at signalene fra reseptorene er nøye regulert slik at det ikke oppstår en ukontrollert cellevekst og kreft. Prosjektet var rettet mot hvorledes reseptorer i ErbB-familien kontrolleres. Familien består av EGFR, ErbB2/HER2, ErbB3 og ErbB4. Endret mengde eller endret signalisering fra en eller flere av disse er funnet ved flere kreftformer, bl.a. brystkreft, tarmkreft og enkelte former for lungekreft. Målet var å få økt forståelse av hvorledes lokalisering og nedbryting av reseptorene reguleres, og hvorledes dette eksperimentelt kan manipuleres. Resultatene har avdekket flere basale reguleringsmekanismer som på sikt kan være med på utviklingen av nye former for kreftbehandling. På kortere sikt er våre studier av terapeutiske anti-ErbB antistoffer viktige. Funnene viser bl.a. at effekten av Trastuzumab (Herzeptin) kan økes ved å kombinere Trastuzumab med Pertuzumab og/eller antitumor antibiotikumet 17-AAG. Vi viste også at Pertuzumab i tillegg til å virke direkte på ErbB2, kan ha en positiv effekt ved å hindre ErbB2s interaksjon med EGFR og ErbB3. Effektene varierte avhengig av celletype noe som understreker betydningen av å skreddersy individuell kreftbehandling. Cetuximab ble vist å kunne gi en kraftig nedregulering av EGFR når det ble kombinert med sekundære antistoffer, noe som også på sikt vil kunne utnyttes i klinikken.
2011
Vekstfaktorer er små proteiner som binder seg til og aktiverer mottagere, reseptorer, på celleoverflaten. Når en vekstfaktorreseptor blir aktivert gir den signal til cellen om å vokse og dele seg. Det er viktig at disse signalene er nøye regulert slik at det ikke oppstår en ukontrollert cellevekst som i verste fall kan gi opphav til kreft.Celleoverflaten og membraner inne i cellene er satt sammen av små områder, domener, med ulik oppbygning og funksjon. Prosjektet er rettet mot å forstå hvorledes ulike membrandomener kontrollerer reseptorer i epidermal vekstfaktorreseptorfamilien. Familien består av EGFR, ErbB2, ErbB3 og ErbB4. Endret mengde av, eller endret signalisering fra en eller flere av disse er funnet ved flere kreftformer, bl.a. brystkreft, tarmkreft og enkelte former for lungekreft. Prosjektets mål å få økt forståelse av hvorledes lokaliseringen til ulike membrandomener reguleres, og hvorledes dette eksperimentelt kan manipuleres med tanke på utvikling av nye kreftbehandlingsmetoder. Nedregulering av vekstsignal kan skje ved å fjerne aktive reseptorer i en prosess kalt endocytose. Reseptorene transporteres da til små blærer, endosomer, inne i cellene, hvorfra de enten returneres til celleoverflaten eller transporteres videre til det som kalles lysosomer der reseptorene brytes ned. Vi har tidligere vist at aktivering fører en modifisering, ubiquitinering, av EGFR. Hvorvidt ubiquitinering er nødvendig og/eller tilstrekkelig for at EGFR skal tas inn i cellene er omdiskutert. Ved eksperimentelt å lage en endret EGFR, der ubiquitin kontinuerlig er tilkoblet, har vi nå vist at ubiquitinering er tilstrekkelig for opptak av EGFR (Bertelsen et al. 2011). En rekke proteiner er rapportert å påvirke ubiquitinering og/eller opptak av EGFR. Et slikt protein er Cin85 viss funksjon vi nå har studert i detalj. Vi fant at Cin85 ikke er nødvendig for opptak, men viktig for at EGFR transporteres til lysosomer. Transport til lysosomer avhenger av sortering til spesielle domer på endosomene og vi har vist at Cin85 interagerer med proteiner involvert i denne sorteringen (Rønning et al. 2011). ErbB2 er spesiell på flere måter. ErbB2 binder ikke vekstfaktorer, men aktiveres sammen med, dimeriserer med, andre reseptorer i EGFR familien. ErbB2 blir liten grad tatt inn i cellene, og dimerisering med ErbB2 hemmer opptak av andre reseptorer. Vi har imidlertid tidligere vist at opptak av ErbB2 kan induseres, og at dette antagelig involverer ubiquitinering av ErbB2. For å se om ubiquitinering er tilstrekkelig for at ErbB2 skal tas opp har vi, på samme måte som for EGFR, lagd en endret ErbB2 med ubiquitin kontinuerlig tilkoblet. Våre nye data viser at ErbB2 da blir kontinuerlig tatt inn i cellene og brutt ned i lysosomer (Vuong et al., innsendt). En viktig form for kreftbehandling rettet mot EGFR og ErbB2 er bruk av antistoffer. Vi har i den sammenheng studert effekten av forskjellige terapeutiske anti-ErbB2 antistoff, og hvorledes de fungerer sammen med medikamentet 17-AAG. Vi fant at effekten av antistoffene Herceptin og Pertuzumab forsterkes når de kombineres, og at de sammen forsterker effekten av 17-AAG (Hughes et al., innsendt). Videre har vi sammenlignet effekten av to terapeutiske anti-EGFR antistoffer, Cetuximab og Nimotuzumab, og karakterisert hvorledes disse i forskjellig grad påviker dimerisering og aktivering av EGFR (Berger et al. 2011). Vi har også studert hvorvidt antistoff kan indusere opptak av EGFR i celler. Resultatene viser at Cetuximab, som bl.a. benyttes ved behandling av tarmkreft, under spesifikke betingelser kan indusere et effektivt opptak og nedbryting av EGFR (Berger et al., manuskript). Samlet er dette resultater som vil kunne være viktig med tanke på behandling av kreft der endringer og/eller overuttrykk av EGFR og/eller ErbB2 er påvist.
2010
Vekstfaktorer er små proteiner som binder seg til og aktiverer mottagere, reseptorer, på celleoverflaten. Når en vekstfaktorreseptor blir aktivert gir den signal til cellen om å vokse og dele seg. Det er viktig at disse signalene er nøye regulert slik at det ikke oppstår en ukontrollert cellevekst som i verste fall kan gi opphav til kreft.Celleoverflaten og membraner inne i cellene er satt sammen av små områder, domener, med ulik oppbygning og funksjon. Slike domener regulerer bl.a. signaloverføring og transport inn i og ut av cellene. Prosjektet er rettet mot å forstå hvorledes lokalisering til ulike membrandomener kontrollerer reseptorer i epidermal vekstfaktorreseptorfamilien. Familien består av EGFR, ErbB2, ErbB3 og ErbB4. Endret mengde av og/eller endret signalisering fra en eller flere av disse er funnet ved flere kreftformer, bl.a. brystkreft, tarmkreft og enkelte former for lungekreft. Prosjektets mål å få økt forståelse av hvorledes lokaliseringen til ulike membrandomener reguleres, og hvorledes dette eksperimentelt kan manipuleres med tanke på utvikling av nye kreftbehandlingsmetoder. Ettersom domenene er svært små er prosjektet fundamentert på bruken av elektronmikroskopi. Prosjektleder var langtidssykemeldt i perioden april 2009 til mars 2010. Dette begrenset prosjektprogresjonen og førte til manglende publisering i 2010, men prosjektet er nå i gang for fullt og vil videreføres ut 2011. Nedregulering av vekstsignal kan skje ved å fjerne aktive reseptorer fra celleoverflaten i en prosess kalt endocytose. Etter opptak transporteres reseptorene til små blærer inne i cellene kalt endosomer, herfra kan de enten returneres til celleoverflaten eller de kan transporteres videre til det som kalles lysosomer der reseptorene brytes ned. Vi har tidligere vist at aktivering av EGFR fører til at den forflyttes til spesielle domener, coated pits, på celleoverflaten hvorfra reseptoren tas inn i cellen. Videre har vi tidligere vist at denne forflyttingen faller sammen med en modifisering, ubiquitinering, av reseptoren. Hvorvidt ubiquitinering er tilstrekkelig og/eller nødvendig for at EGFR skal tas inn i cellene er omdiskutert, men ved eksperimentelt å lage en endret EGFR, der ubiquitin kontinuerlig er koblet til reseptoren, har vi nå vist at ubiquitinering er tilstrekkelig for opptak av EGFR (Bertelsen et al. in press). En rekke proteiner er rapportert å påvirke ubiquitinering og/eller opptak av EGFR. Proteinet Cin85 er rapportert å regulere Cbl, proteinet som er direkte ansvarlig for å ubiquitinere EGFR. Vi har nå studert Cin85s funksjon i detalj og finner at Cin85 ikke er nødvendig for at EGFR tas inn i cellene, men viktig for at EGFR transporteres til og brytes ned i lysosomer. Transport til lysosomer avhenger av sortering til spesielle domer på endosomene og vi har vist at Cin85 interagerer med proteiner involvert i denne sorteringen. Dersom Cin85 ikke lages i cellene vil signalisering fra reseptoren således ikke bli nedregulert noe som videre kan gi opphav til uregulert cellevekst (Rønning et la. innsendt manuskript). En viktig form for kreftbehandling rettet mot EGFR og ErbB2 er bruk av antistoffer. Vi har i den sammenheng studert effekten av forskjellige anti-ErbB2 antistoff, og hvorledes de fungerer sammen med medikamentet 17-AAG som benyttes i kreftbehandling. Vi fant at effekten av antistoffene Herceptin/Trastuzumab og Pertuzumab, som begge benyttes i kreftbehandling, forsterkes når de kombineres, og at de sammen forsterker effekten av 17-AAG (Hughes et al., manuskript). Dette er resultater som vil kunne være viktig med tanke på behandling av kreft der endringer og/eller overuttrykk av ErbB2 er påvist.
2009
Vekstfaktorer er små proteiner som binder seg til og aktiverer mottagere, reseptorer, på celleoverflaten. Når en vekstfaktorreseptor blir aktivert gir den signal til cellen om å vokse og dele seg. Det er viktig at disse signalene er nøye regulert slik at det ikke oppstår en ukontrollert cellevekst som i verste fall kan gi opphav til kreft.Celleoverflaten, plasmamembranen, og membraner inne i cellene er satt sammen av små områder, domener, med ulik oppbygning og funksjon. Slike domener regulerer bl.a. signaloverføring og transport inn i og ut av cellene. Prosjektet er rettet mot å forstå hvorledes lokalisering til ulike domener kontrollerer reseptorer i epidermal vekstfaktorreseptorfamilien. Familien består av EGFR, ErbB2, ErbB3 og ErbB4. Endret mengde av og/eller endret signalisering fra en eller flere av disse er funnet ved flere kreftformer, bl.a. brystkreft, tarmkreft og enkelte former for lungekreft. Ved binding av vekstfaktor går to reseptorer sammen og danner en aktiv enhet, en dimer. Reseptorene er såpass like at det kan dannes heterodimerer, f.eks. EGFR-ErbB2 dimerer. Ulike dimerer gir signaler med ulik spesifisitet og varighet, og lokalisering til ulike domener på celleoverflaten og inne i cellene er med på å regulere reseptorenes funksjonen. Prosjektets mål å få økt forståelse av hvorledes lokaliseringen til ulike domener reguleres, og hvorledes dette eksperimentelt kan manipuleres med tanke på utvikling av nye kreftbehandlingsmetoder. Ettersom domenene er svært små er prosjektet fundamentert på bruken av elektronmikroskopi. Nedregulering av vekstsignal kan skje ved å fjerne aktive reseptorer fra celleoverflaten i en prosess kalt endocytose. Mens aktivert EGFR raskt tas inn i cellene, forblir aktivert ErbB2 på overflaten. Dette gjør ErbB2 til en svært potent reseptor som ofte er overuttrykt i kreftceller. Et viktig mål er å forstå denne forskjellen mellom EGFR og ErbB2. Vi har tidligere vist at aktivering av EGFR fører til at den forflyttes til spesielle domener, coated pits, på plasmamembranen hvorfra EGFR tas inn i cellen. Vi har nå i detalj studert hvorledes aktivert EGFR rekrutteres inn i coated pits og fant at en vekstfaktoravhengig modifisering, ubiquitinering, fører til at EGFR binder seg til proteinet epsin. Epsin fungerer så som bindeledd mellom aktivert, ubiquitinert EGFR og proteiner involvert i dannelsen av coated pits (Kazazic et al., 2009). Hvorvidt ubiquitinering er tilstrekkelig og/eller nødvendig for at EGFR skal endocyteres er omdiskutert (Madshus and Stang, 2009). Ved eksperimentelt å lage en endret EGFR, der ubiquitin kontinuerlig er koblet til reseptoren, har vi nå vist at ubiquitinering er tilstrekkelig for opptak av EGFR (Bertelsen et al. innsendt). Hvorfor ErbB2 ikke endocyteres er fortsatt ukjent, men ettersom vi nylig viste at dannelsen av EGFR-ErbB2 heterodimerer hemmer opptak av EGFR er en dypere forståelse av dette viktig. Opptak av ErbB2 kan induseres ved å behandle celler med Geldanamycin (GA). Vi har nå studert dette i detalj og fant at GA-indusert opptak av ErbB2 påvirkes av hvorvidt cellene også uttrykker EGFR og/eller ErbB3. Derivater av GA blir prøvd ut i kreftbehandling og våre resultater vil kunne være av betydning for å forutsi i hvor stor grad slik behandling vil ha effekt (Pedersen et al., 2009). En annen form for kreftbehandling rettet mot ErbB2 er bruk av antistoffer. Vi har i den sammenheng studert effekten av forskjellige anti-ErbB2 antistoff. Vi fant at anti-ErbB2 antistoffet Pertuzumab, som benyttes i kreftbehandling, fører til at EGFR-ErbB2 heterodimerer løses opp slik at EGFR kan endocyteres (Hughes et al., 2009). Signaloverføring fra slike heterodimerer vil da bli redusert, noe som vil være viktig ved behandling av kreftformer der signalisering fra EGFR og ErbB2 er av betydning.
2008
Vekstfaktorer er små proteiner som binder seg til og aktiverer mottagere, reseptorer, på celleoverflaten. Når en vekstfaktorreseptor blir aktivert gir den signal til cellen om å vokse og dele seg. Det er viktig at signaloverføringen er nøye regulert slik at det ikke oppstår en ukontrollert cellevekst som i verste fall kan gi opphav til kreft.Celleoverflaten, plasmamembranen, så vel som membraner inne i cellene er en mosaikk av små områder, domener, med forskjellig sammensetning og funksjon. Mens enkelte domener er involvert i å holde celler samlet, deltar andre i kommunikasjon, signaloverføring, over plasmamembranen, eller i transport inn i eller ut av cellene. Prosjektet er særlig rettet mot å forstå hvorledes lokalisering til spesielle domener kontrollerer funksjonen av reseptorer i epidermal vekstfaktorreseptorfamilien. Familien består av 4 reseptorer, EGFR, ErbB2 (Her2), ErbB3 og ErbB4. Endret mengde av og/eller endret signalisering fra en eller flere av disse er funnet ved flere kreftformer, bl.a. brystkreft, prostatakreft og enkelte former for lungekreft. Ved binding av vekstfaktor går to reseptorer sammen og danner en aktiv enhet, en dimer. Reseptorene er såpass like at det også dannes heterodimerer, det vil si dimerer bestående av to forskjellige medlemmer av reseptorfamilien, og forskjellige dimerer gir vekstsignaler med forskjellig spesifisitet og varighet. Lokalisering av reseptorene til forskjellige domener på celleoverflaten og inne i cellene er med på å regulere deres funksjonen. Prosjektet har således som mål å få økt forståelse av hvorledes lokaliseringen til ulike domener reguleres, og hvorledes dette eksperimentelt kan manipuleres med tanke på utvikling av nye kreftbehandlingsmetoder. Ettersom domenene er små er prosjektet fundamentert på bruken av elektronmikroskopi der enkelt celler kan studeres ved svært høy forstørrelse. Nedregulering av vekstsignal kan skje ved å fjerne aktiverte reseptorer fra celleoverflaten i en prosess kalt endocytose. Ved endocytose transporteres reseptorene inn i cellen der de brytes og signaloverføringen stopper. Mens EGFR raskt tas inn i cellen etter aktivering, forblir ErbB2 på plasmamembranen. Dette gjør ErbB2 til en veldig potent reseptor som ofte er overuttrykt i kreftceller. Et viktig mål er å forstå forskjellen mellom de ellers svært like reseptorene. Vi har tidligere vist at aktivering av EGFR fører til at den forflyttes til spesielle plasmamembrandomener, ”coated pits”, hvorfra reseptoren tas inn i cellen. I celler som i utgangspunktet mangler coated pits har vi videre vist at aktivering av EGFR er nok til at coated pits dannes. Vi har nå i detalj studert hvorledes aktivert EGFR rekrutteres inn i coated pits og fant at en modifisering, ubiquitinering, av EGFR fører til at den binder seg til proteinet epsin. Epsin fungerer så som bindeledd mellom aktivert EGFR og andre proteiner involvert i dannelsen av coated pits. Hvorfor ErbB2 ikke endocyteres er forsatt ukjent, men ettersom vi nylig viste at dannelsen av heterodimerer mellom EGFR og ErbB2 hemmer opptak av EGFR er en dypere forståelse av dette viktig. Opptak av ErbB2 kan induseres kunstig ved å behandle celler med antibiotikumet Geldanamycin (GA), og vi har nå studert dette i detalj. Vi har vist at behandling med GA fører til at ErbB2 tas inn i cellene via coated pits og at opptaket påvirkes av hvorvidt cellene også uttrykker EGFR og/eller ErbB3. Derivater av GA blir nå prøvd ut i kreftbehandling og våre resultater vil på sikt kunne være av betydning for å forutsi i hvor stor grad slik behandling vil ha effekt. I likhet med for EGFR synes ubiquitinering å være viktig for opptak og nedbryting av ErbB2. Ubiquitinering er bl.a. signal for nedbryting via et proteinkompleks kalt et proteasom, og vi har vist at proteasomer er nødvendig for nedbryting av både EGFR og ErbB2. Hemmere av proteasomaktivitet benyttes i kreftbehandling og studier av hvorledes dette påvirker signalisering fra EGFR og ErbB2 er derfor av stor betydning.
Vitenskapelige artikler
Berger Christian, Madshus Inger Helene, Stang Espen

Cetuximab in combination with anti-human IgG antibodies efficiently down-regulates the EGF receptor by macropinocytosis.

Exp Cell Res 2012 Dec;318(20):2578-91. Epub 2012 sep 11

PMID: 22975728

Sak Malgorzata Magdalena, Breen Kamilla, Rønning Sissel Beate, Pedersen Nina Marie, Bertelsen Vibeke, Stang Espen, Madshus Inger Helene

The oncoprotein ErbB3 is endocytosed in the absence of added ligand in a clathrin-dependent manner.

Carcinogenesis 2012 May;33(5):1031-9. Epub 2012 mar 20

PMID: 22436610

Berger Christian, Krengel Ute, Stang Espen, Moreno Ernesto, Madshus Inger Helene

Nimotuzumab and cetuximab block ligand-independent EGF receptor signaling efficiently at different concentrations.

J Immunother 2011 Sep;34(7):550-5.

PMID: 21760527

Rønning Sissel Beate, Pedersen Nina Marie, Madshus Inger Helene, Stang Espen

CIN85 regulates ubiquitination and degradative endosomal sorting of the EGF receptor.

Exp Cell Res 2011 Aug;317(13):1804-16. Epub 2011 mai 20

PMID: 21635887

Bertelsen Vibeke, Sak Malgorzata Magdalena, Breen Kamilla, Rødland Marianne S, Johannessen Lene E, Traub Linton M, Stang Espen, Madshus Inger Helene

A chimeric pre-ubiquitinated EGF receptor is constitutively endocytosed in a clathrin-dependent, but kinase-independent manner.

Traffic 2011 Apr;12(4):507-20. Epub 2011 feb 8

PMID: 21226813

Madshus Inger Helene, Stang Espen

Internalization and intracellular sorting of the EGF receptor: a model for understanding the mechanisms of receptor trafficking.

J Cell Sci 2009 Oct;122(Pt 19):3433-9.

PMID: 19759283

Hughes Juliana Bentes, Berger Christian, Rødland Marianne Skeie, Hasmann Max, Stang Espen, Madshus Inger Helene

Pertuzumab increases epidermal growth factor receptor down-regulation by counteracting epidermal growth factor receptor-ErbB2 heterodimerization.

Mol Cancer Ther 2009 Jul;8(7):1885-92. Epub 2009 jul 7

PMID: 19584234

Pedersen Nina Marie, Breen Kamilla, Rødland Marianne Skeie, Haslekås Camilla, Stang Espen, Madshus Inger Helene

Expression of epidermal growth factor receptor or ErbB3 facilitates geldanamycin-induced down-regulation of ErbB2.

Mol Cancer Res 2009 Feb;7(2):275-84. Epub 2009 feb 10

PMID: 19208749

Kazazic Maja, Bertelsen Vibeke, Pedersen Ketil Winther, Vuong Tram Thu, Grandal Michael Vibo, Rødland Marianne Skeie, Traub Linton M, Stang Espen, Madshus Inger Helene

Epsin 1 is involved in recruitment of ubiquitinated EGF receptors into clathrin-coated pits.

Traffic 2009 Feb;10(2):235-45. Epub 2008 nov 20

PMID: 19054389

Roxrud Ingrid, Raiborg Camilla, Pedersen Nina Marie, Stang Espen, Stenmark Harald

An endosomally localized isoform of Eps15 interacts with Hrs to mediate degradation of epidermal growth factor receptor.

J Cell Biol 2008 Mar;180(6):1205-18.

PMID: 18362181

Pedersen Nina Marie, Madshus Inger Helene, Haslekås Camilla, Stang Espen

Geldanamycin-induced down-regulation of ErbB2 from the plasma membrane is clathrin dependent but proteasomal activity independent.

Mol Cancer Res 2008 Mar;6(3):491-500.

PMID: 18337455

Grøvdal Lene Melsaether, Johannessen Lene E, Rødland Marianne Skeie, Madshus Inger Helene, Stang Espen

Dysregulation of Ack1 inhibits down-regulation of the EGF receptor.

Exp Cell Res 2008 Apr;314(6):1292-300. Epub 2008 jan 5

PMID: 18262180

Hughes, J.B., Rødland, M.S., Hasmann, M., Madshus, I.H., Stang, E.

Pertuzumab Increases 17-AAG-Induced Degradation of ErbB2, and This Effect Is Further Increased by Combining Pertuzumab with Tras

Pharamaceuticals, 5(7), 674-689

Pedersen Nina Marie, Breen Kamilla, Haslekås Camilla, Stang Espen, Madshus Inger Helene

Expression of EGFR or ErbB3 facilitates geldanamycin-induced down-regulation of ErbB2

Mol Cancer Res 2009 In press

Doktorgrader
Juliana Bentes Hughes

Mechanisms underlying the downregulation of receptor tyrosine kinases EGFR and ErbB2

Disputert:
november 2012
Hovedveileder:
Inger Helene Madshus
Vibeke Bertelsen

Ubiquitination in Control of EGF Receptor Endocytosis

Disputert:
januar 2009
Hovedveileder:
Inger Helene Madshus
Kamilla Breen

Mechanisms Involved in Endocytosis of ErbB Proteins

Disputert:
mai 2008
Hovedveileder:
Inger Helene Madshus

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til eRapport

Personvern  -  Informasjonskapsler