Cellular and Molecular Mechanisms in Metabolic Bone Disease
Prosjekt
- Prosjektnummer
- 2008121
- Ansvarlig person
- Finn P Reinholt
- Institusjon
- Oslo universitetssykehus HF
- Prosjektkategori
- Doktorgradsstipend
- Helsekategori
- Musculoskeletal
- Forskningsaktivitet
- 2. Aetiology
Rapporter
Beinskjørhet medfører redusert beinmasse og økt risiko for brudd. Hvorvidt disse bruddene gror normalt, er imidlertid fortsatt uklart. Skjelettet fornyes kontinuerlig for å reparere slitasje og tilpasse seg individets aktivitet. En rekke proteiner er involvert i denne prosessen uten at vi kjenner til den eksakte funksjonen til hvert enkelt protein.Beinskjørhet (osteoporose) er en generalisert forstyrrelse av stoffskiftet i beinvev som ofte skyldes østrogen-mangel hos kvinner etter overgangsalderen. Flere studier har indikert at uttrykket av gener i beinvev er forandret hos pasienter med osteoporose. Dette kan tyde på at det er endret molekylær sammensetning også av det nydannede beinet etter et brudd, og dermed endret kvalitet og/eller mekaniske egenskaper. Underliggende sykdom, underernæring og alder som kan påvirke tilhelingen av beinbrudd gjør at det er vanskelig å skaffe representative data fra pasienter med osteoporose. Vi har derfor studert tilheling av beinbrudd hos rotter med eksperimentell osteoporose. Her har vi undersøkt hvordan gener uttrykkes samt hvordan proteiner som har med stoffskiftet i skjelettet å gjøre produseres og omsettes i det nye beinvevet. Resultatene er sammenlignet med funnene hos normale rotter med brudd. Vi har vist at til tross for at en rekke gener viser ulik aktivitet i osteoporose-rottene, var ingen av genene for de vanligste proteinene i beinvev ulikt uttrykt. Produksjonen og fordelingen av 4 sentrale molekyler i beinvevet var også tilnærmet uendret. Våre resultater støtter derfor hypotesen om at det nydannede beinvevet etter brudd ved osteoporose stort sett er normalt.
En rekke proteiner er involvert i den komplekse stoffskifteprosessen i beinvev, og den eksakte funksjonen til mange av disse proteinene er fortsatt ikke kjent. Et slikt protein, chondroadherin, som finnes hovedsakelig i brusk, er antatt å ha en viktig rolle i skjelettstoffskiftet. For å finne ut mer om rollen til chondroadherin, har vi laget mus hvor dette genet er ”slått av”, og studert skjelettet til disse musene i sammenligning med mus med normal genoppsetning.
Til tross for at disse genforandrete musene tilsynelatende var normale ved fødsel og var normalt fruktbare, viste nærmere analyser at de har spesifikke forstyrrelser i skjelettet, blant annet med endret mikroskopisk struktur i beinvevet, forstyrrelser i vekstsonene samt at det var mye færre beindannende celler som laget et viktig beinprotein med betydning for forkalkning av skjelettet. Våre resultater bekrefter derfor hypotesen at chondroadherin har en viktig og spesifikk rolle i skjelettstoffskiftet.
Benskjørhet rammer en stor del av befolkningen, medfører store lidelser for pasientene og betydelig kostnad for samfunnet.
Kunnskapene er i dag utilstrekkelige for å kunne tilby årsaksrettet eller forebyggende behandling for benskjørhet. Kunnskapsmangelen gjelder særlig lokale forhold i vevet som er avgjørende for vevets funksjonelle kvalitet.Benvev er en hovedbestanddel i vårt skjelett. Benvevet består av en liten mengde celler og en stor mengde grunnsubstans (matriks) bygd opp kollagenfibre og andre proteiner tilblandet mineral der kalk er et hovedelement. Dette benvevet er under kontinuerlig omsetning (metabolisme) hele livet ved at celler i den såkalte osteoklastrekken bryter ned matriks som deretter bygges opp av celler i osteoblastrekken. Normal benhelse er avhengig av en finstemt balanse mellom disse to prosessene.
Vårt hovedmål er å klargjøre noen sentrale mekanismer i samspillet mellom celler og matriks ved benskjørhet (osteoporose, OP). I et stort internasjonalt forskningsprosjekt støttet av EU (OSTEOGENE) har vi ved gjennom studier av benvevsprøver fra kvinner med OP identifisert et antall gener av særlig betydning for OP, såkalte kandidatgener. Fra Helse Sør-Øst RHF fikk vi høsten 2007 støtte til et doktorgradsprosjekt der målet er å ta frem ny kunnskap om disse kandidatgeners produkter gjennom studier vev fra relevante dyremodeller. Stipendiaten er en nyeksaminert lege som har gjennomgått forskerlinje ved Universitetet i Oslo og som i sitt forskerlinjeprosjekt har bidratt til å etablere en dyremodell for OP og studier av bruddtilheling i denne. Hun anvender tidsmessige morfologiske og molekylærbiologiske analysemetoder innenfor rammen av en forskningsgruppe med stor erfaring og med et etablert lokalt nettverkssamarbeid innenfor Helse Sør-Øst RHF. Dette nettverket har gjennom OSTEOGENE-prosjektet også internasjonale forgreninger på meget høyt nivå.
I 2008 har stipendiaten optimert disse analysemetodene blant annet ved et opphold ved Karolinska Institutet i Stockholm. I det pågående prosjektet testes to någjeldene hypoteser mer bygd på klinisk erfaring enn på vitenskapelige data: Sammensetningen av matriks og bruddtilhelingen er normale ved OP. Preliminære data fra studien viser at proteinsammentsetningen er forandret ved bruddtilhelingen i eksperimentell OP selv om det ikke er store forskjeller i de mekaniske egenskapene i tilhelingsområdet. De endelige analysene er snart klare og resultatene vil bli fremlagt ved den internasjonale ”European Calcified Tissue Society”-kongressen i Wien i mai. Resultatene vil også være grunnlaget for en vitenskapelig artikkel i internasjonalt vitenskapelig tidsskrift med fagfellevurdering.
For en av kandidatgenene har vi gjennom vårt internasjonale forskningsnettverk fått tilgang til genmodifiserte mus. Vev fra disse musene er under ekstensiv analyse. Preliminære data viser en redusert osteoklastfunksjonen hos disse dyrene. Denne observasjonen følger stipendiaten nå opp for å klarlegge mekanismene.
På denne måten bidrar våre morfologiske studier til å klargjøre rollen noen av disse kandidatgeners produkter har i benomsetningen. Av særlig interesse er klargjøring av mekanismer for nydannelse av benvev for derved å bidra til en økt forståelse av hvordan sykdommen kan forebygges. Et mer langsiktig mål er å legge grunnlaget for utarbeidelsen av en enkel test for å diagnostisere og følge pasienter med risiko for å utvikle OP.
eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT
Alle henvendelser rettes til eRapport