Locally Advanced Rectal Cancer - Radiation Response Prediction

Resultata frå prosjektet, som er i form av nye prediktive biomarkørar for stråleterapirespons og, ved vidare forsking, forhåpentleg også normalvevstoksisitet og risiko for sjukdomsresidiv, kan nyttast til utvikling av diagnostiske metodar og mulege terapeutiske angrepspunkt. Så langt har prosjektet resultert i ein avtale, som skal signerast av partane innan utgangen av februar 2011, med bioteknologiselskapet PamGene International B.V. om bruk av kinaseaktivitetsanalyse av tumorbiopsi som diagnostisk metode for prediksjon av preoperativ stråleterapirespons ved lokalavansert rectumcancer.

Dersom svulsten blir diagnostisert mens den enno er lokalisert til tarmslimhinna eller tarmveggen, kan den opererast utan anna form for tilleggsbehandling og med svært godt forventa langstidsresultat for pasienten. Men dersom svulsten har vokse gjennom tarmveggen og ut i vevet omkring eller inn i andre bekkenorgan, kan den å ikkje opererast direkte. I slike tilfelle, som utgjer omtrent 30% av alle tilfelle av endetarmskreft, må pasienten først gjennomgå strålebehandling mot bekkenet for å skrumpe svulsten før kirurgi.

Under denne strålebehandlinga har pasientane tradisjonelt fått tre korte kurar cellegift. Cellegifta har som føremål å auke effekten av stråling, men effekten av strålebehandlinga har likevel vist seg å variere betydeleg frå pasient til pasient. Mange har fått god effekt der svulsten har krympa godt og kirurgane såleis har kunne operere med god margin til ytterkant av svulsten. Men ein del pasientar oppnår ikkje den ønskte skrumpinga av svulsten før operasjonen. Desse pasientane har altså fått kreftbehandling som ikkje er kraftig nok, men likevel kan ha gjeve dei same biverknadene på normal tarm og andre bekkenorgan.

Dette forskingsprosjektet er såleis designa for to føremål:

1) Å gje sterkare cellegift saman med strålebehandlinga for om muleg å auke strålingseffekten på svulsten.

2) Å studere svulstprøver frå dei enkelte pasientane som deltar i prosjektet for å prøve å finne årsaker til korfor behandlinga før operasjon har ulik effekt.

Såleis håper vi både å forsterke effekten hos pasientar som med standard behandling ville fått delvis respons, samt forutseie kven som ikkje vil ha effekt for å spare desse for unødvendig behandling.

I oktober 2005 opna vi derfor ved Radiumhospitalet LARC-RRP-studien for pasientar med lokalavansert endetarmskreft, og i januar 2010 lukka vi studien etter at 110 pasientar var inkludert. Før kvar enkelt pasient har starta behandling har vi teke vevsprøver og spesielle MR-undersøkingar av svulsten for å leite etter biologiske trekk som kan forutseie stråleterapiresponsen. Vi har også samla blodprøver frå pasientane under heile behandlingsforløpet og skal halde fram med dette ved kontrollar i 5 år etter operasjon for å leite etter biologiske markørar som kan ha samanheng med stråleterapirespons og om pasienten får tilbakefall av sjukdommen.

Ein viktig del av studien er å samle og analysere data som fortel oss korleis pasientane tolererer den sterkare cellegifta i kombinasjon med stråling. Til dette har vi gjennom heile behandlings- og oppfølgingsperioden nøye registrert alle biverknader, og pasientane har også vore bedne om å fylle ut livskvalitetsskjema.

I laboratoriedelen av studien, kor vi leiter etter biologiske trekk i den enkelte svulsten som kan ha samanheng med stråleterapirespons, nyttar vi svært moderne analyseteknologi. Vi analyserer vevsprøvene med metodologi innan kinaseaktivitet-mikromatrise og MR-spektroskopi. Vår hypotese er at biologiske mekanismar for stråleterapirespons både er komplekse og i stor grad ukjente, og dette er rasjonalet for å nytte såkalla ’global’ analysemetodologi.

Pr. januar 2010 er fleire arbeid med bruk av MR-spektroskopi publisert i internasjonale fagtidsskrift, og to doktorgradsstipendiatar har disputert på temaet (våren 2008 og hausten 2009). Det første arbeidet kor vi har brukt kinaseaktivitet-mikromatriseanalyse for å forutseie behandlingsrespons er nyleg innsendt til publisering i internasjonalt fagtidsskrift.

Dersom svulsten blir diagnostisert mens den enno er lokalisert til tarmslimhinna eller tarmveggen, kan den opererast utan anna form for tilleggsbehandling og med svært godt forventa langstidsresultat for pasienten. Men dersom svulsten har vokse gjennom tarmveggen og ut i vevet omkring eller inn i andre bekkenorgan, kan den å ikkje opererast direkte. I slike tilfelle, som utgjer omtrent 30% av alle tilfelle, må pasienten først gjennomgå strålebehandling mot bekkenet for å skrumpe svulsten før kirurgi.

Under denne strålebehandlinga har pasientane tradisjonelt fått tre korte kurar cellegift. Cellegifta har som føremål å auke effekten av stråling, men effekten av strålebehandlinga har likevel vist seg å variere frå pasient til pasient. Mange har fått god effekt der svulsten har krympa godt og kirurgane såleis har kunne operere med god margin til ytterkant av svulsten. Men hos ein del pasientar har vi ikkje oppnådd den ønskte skrumpinga av svulsten ved operasjonen. Desse pasientane har altså fått kreftbehandling som ikkje er kraftig nok, men likevel kan ha gjeve dei same biverknadene på normal tarm og andre bekkenorgan.

Dette forskingsprosjektet er såleis designa for to føremål:

1) Å gje sterkare cellegift saman med strålebehandlinga for om muleg å auke strålingseffekten på svulsten.

2) Å studere svulstprøver frå dei enkelte pasientar som deltar i prosjektet for å prøve å finne årsaker til korfor behandlinga før operasjon har ulik effekt.

Såleis håper vi både å forsterke effekten hos pasientar som med standard behandling ville fått kun delvis respons, samt forutseie kven som ikkje vil ha effekt for å spare desse for unødvendig behandling.

I oktober 2005 opna vi derfor ved Kreftklinikken, Radiumhospitalet (Rikshospitalet) LARC-RRP-studien for pasientar med lokalavansert endetarmskreft, og pr. januar 2009 er 90 pasientar inkludert i studien. Før pasienten startar behandling tek vi vevsprøver og spesielle MR-undersøkingar av svulsten for å leite etter biologiske trekk som kan forutseie stråleterapiresponsen. Vi samlar også blod-/serumprøver frå pasientane under heile behandlingsforløpet og ved kontrollar i 5 år etter for å leite etter biologiske markørar som kan ha samanheng med stråleterapirespons og om pasienten får tilbakefall etter operasjonen.

Ein viktig del av studien er å samle og analysere data som fortel oss korleis pasientane tolererer den sterkare cellegifta i kombinasjon med stråling. Til dette registrerer vi gjennom heile behandlings- og oppfølgingsperioden nøye alle biverknader, og pasientane blir også bedne om å fylle ut livskvalitetsskjema.

I laboratoriedelen av studien, kor vi leiter etter biologiske trekk som kan ha samanheng med stråleterapiresponsen, nyttar vi svært moderne analyseteknologi. Vi analyserer vevsprøvene med metodologi innan kinaseaktivitet-mikromatrise og MR-spektroskopi. Vår hypotese er at biologiske mekanismar for stråleterapirespons både er komplekse og i stor grad ukjente, og dette er rasjonalet for å nytte såkalt ’global’ analysemetodologi.

Pr. januar 2009 er fleire arbeid med bruk av MR-spektroskopi publisert, og ein doktorgradsstipendiat disputerte på temaet våren 2008. Samtidig presenterte vi også dei første dataene kor vi har brukt kinaseaktivitet-mikromatriseanalyse for å forutseie behandlingsrespons (ved 2008 Annual Meeting of the American Association for Cancer Research), og pr. d.d. sluttfører vi slike analysar for dei første 70 pasientane i studien.