eRapport

Locally Advanced Rectal Cancer - Radiation Response Prediction

Prosjekt
Prosjektnummer
2008135
Ansvarlig person
A.H.Ree/S.Dueland/K.Flatmark
Institusjon
Oslo universitetssykehus HF - Rikshospitalet
Prosjektkategori
Nytt flerårig forskningsprosjekt
Helsekategori
Cancer
Forskningsaktivitet
5. Treatment Developement
Rapporter
2010 - sluttrapport
Prosjektdesignet er retta mot å identifisere biomarkørar for behandlingsrespons og normalvevstoksisitet ved bekkenbestråling av lokalavansert rectumcancer. Til saman vart 113 pasientar inkludert i studien. Ved inklusjonstidspunkt vart det hos kvar enkelt pasient gjort tumorbiopsering og spesielle MR-sekvensar av tumor til identifisering av prediktive biomarkørar for preoperativ stråleterapirespons. Vidare er det samla serologiske prøver under heile behandlingsforløpet og opp til fem år postoperativt for identifisering av nye biomarkørar for behandlingsrespons, normalvevstoksisitet og risiko for sjukdomsresidiv. Behandlingsrespons er gradert histomorfologisk i operasjonspreparat og radiologisk ved MR, og behandlingstoksisitet er gradert ved validert toksisitetsscoringsmodell (Common Terminology Criteria for Adverse Events). Vevsanalyse blir gjort ved MR-spektroskopi og annan funksjonell MR-metodologi, samt ved mikromatrise-analyseteknologi for kinaseaktivitet og proteinekspresjon. Vi har så langt klart å identifisere biomarkørar for preoperativ behandlingsrespons i form av metabolske og kinaseaktivitetsprofilar i tumor, samt ved ulike MR-signalprofilar. Vidare har vi karakterisert kinaseaktivitetsprofilar i tumor som er assosiert med risiko for sjukdomsmetastasering. I inneverande år skal vi spesifikt analysere serologiske prøver med tanke på biomarkørar for strålingsindusert enteritt og annan normalvevstoksisitet. Resultata frå prosjektet, som er i form av nye prediktive biomarkørar for stråleterapirespons og, ved vidare forsking, forhåpentleg også normalvevstoksisitet og risiko for sjukdomsresidiv, kan nyttast til utvikling av diagnostiske metodar og mulege terapeutiske angrepspunkt. Så langt har prosjektet resultert i ein avtale, som skal signerast av partane innan utgangen av februar 2011, med bioteknologiselskapet PamGene International B.V. om bruk av kinaseaktivitetsanalyse av tumorbiopsi som diagnostisk metode for prediksjon av preoperativ stråleterapirespons ved lokalavansert rectumcancer.
2009
Kreft i endetarmen rammar årleg meir enn 1000 menneske i Noreg og er såleis ei hyppig forekommande kreftform. Endetarmskreft som veks inntil eller inn i andre bekkenorgan kan ikkje opererast direkte. Pasienten må derfor gjennomgå strålebehandling for å skrumpe svulsten før kirurgi, men effekten av strålebehandling varierer frå pasient til pasient.Dersom svulsten blir diagnostisert mens den enno er lokalisert til tarmslimhinna eller tarmveggen, kan den opererast utan anna form for tilleggsbehandling og med svært godt forventa langstidsresultat for pasienten. Men dersom svulsten har vokse gjennom tarmveggen og ut i vevet omkring eller inn i andre bekkenorgan, kan den å ikkje opererast direkte. I slike tilfelle, som utgjer omtrent 30% av alle tilfelle av endetarmskreft, må pasienten først gjennomgå strålebehandling mot bekkenet for å skrumpe svulsten før kirurgi. Under denne strålebehandlinga har pasientane tradisjonelt fått tre korte kurar cellegift. Cellegifta har som føremål å auke effekten av stråling, men effekten av strålebehandlinga har likevel vist seg å variere betydeleg frå pasient til pasient. Mange har fått god effekt der svulsten har krympa godt og kirurgane såleis har kunne operere med god margin til ytterkant av svulsten. Men ein del pasientar oppnår ikkje den ønskte skrumpinga av svulsten før operasjonen. Desse pasientane har altså fått kreftbehandling som ikkje er kraftig nok, men likevel kan ha gjeve dei same biverknadene på normal tarm og andre bekkenorgan. Dette forskingsprosjektet er såleis designa for to føremål: 1) Å gje sterkare cellegift saman med strålebehandlinga for om muleg å auke strålingseffekten på svulsten. 2) Å studere svulstprøver frå dei enkelte pasientane som deltar i prosjektet for å prøve å finne årsaker til korfor behandlinga før operasjon har ulik effekt. Såleis håper vi både å forsterke effekten hos pasientar som med standard behandling ville fått delvis respons, samt forutseie kven som ikkje vil ha effekt for å spare desse for unødvendig behandling. I oktober 2005 opna vi derfor ved Radiumhospitalet LARC-RRP-studien for pasientar med lokalavansert endetarmskreft, og i januar 2010 lukka vi studien etter at 110 pasientar var inkludert. Før kvar enkelt pasient har starta behandling har vi teke vevsprøver og spesielle MR-undersøkingar av svulsten for å leite etter biologiske trekk som kan forutseie stråleterapiresponsen. Vi har også samla blodprøver frå pasientane under heile behandlingsforløpet og skal halde fram med dette ved kontrollar i 5 år etter operasjon for å leite etter biologiske markørar som kan ha samanheng med stråleterapirespons og om pasienten får tilbakefall av sjukdommen. Ein viktig del av studien er å samle og analysere data som fortel oss korleis pasientane tolererer den sterkare cellegifta i kombinasjon med stråling. Til dette har vi gjennom heile behandlings- og oppfølgingsperioden nøye registrert alle biverknader, og pasientane har også vore bedne om å fylle ut livskvalitetsskjema. I laboratoriedelen av studien, kor vi leiter etter biologiske trekk i den enkelte svulsten som kan ha samanheng med stråleterapirespons, nyttar vi svært moderne analyseteknologi. Vi analyserer vevsprøvene med metodologi innan kinaseaktivitet-mikromatrise og MR-spektroskopi. Vår hypotese er at biologiske mekanismar for stråleterapirespons både er komplekse og i stor grad ukjente, og dette er rasjonalet for å nytte såkalla ’global’ analysemetodologi. Pr. januar 2010 er fleire arbeid med bruk av MR-spektroskopi publisert i internasjonale fagtidsskrift, og to doktorgradsstipendiatar har disputert på temaet (våren 2008 og hausten 2009). Det første arbeidet kor vi har brukt kinaseaktivitet-mikromatriseanalyse for å forutseie behandlingsrespons er nyleg innsendt til publisering i internasjonalt fagtidsskrift.
2008
Kreft i endetarmen rammar årleg meir enn 1000 menneske i Noreg og er såleis ei hyppig forekommande kreftform. Endetarmskreft som veks inntil eller inn i andre bekkenorgan kan ikkje opererast direkte. Pasienten må derfor gjennomgå strålebehandling for å skrumpe svulsten før kirurgi, men effekten av strålebehandling varierer frå pasient til pasient.Dersom svulsten blir diagnostisert mens den enno er lokalisert til tarmslimhinna eller tarmveggen, kan den opererast utan anna form for tilleggsbehandling og med svært godt forventa langstidsresultat for pasienten. Men dersom svulsten har vokse gjennom tarmveggen og ut i vevet omkring eller inn i andre bekkenorgan, kan den å ikkje opererast direkte. I slike tilfelle, som utgjer omtrent 30% av alle tilfelle, må pasienten først gjennomgå strålebehandling mot bekkenet for å skrumpe svulsten før kirurgi. Under denne strålebehandlinga har pasientane tradisjonelt fått tre korte kurar cellegift. Cellegifta har som føremål å auke effekten av stråling, men effekten av strålebehandlinga har likevel vist seg å variere frå pasient til pasient. Mange har fått god effekt der svulsten har krympa godt og kirurgane såleis har kunne operere med god margin til ytterkant av svulsten. Men hos ein del pasientar har vi ikkje oppnådd den ønskte skrumpinga av svulsten ved operasjonen. Desse pasientane har altså fått kreftbehandling som ikkje er kraftig nok, men likevel kan ha gjeve dei same biverknadene på normal tarm og andre bekkenorgan. Dette forskingsprosjektet er såleis designa for to føremål: 1) Å gje sterkare cellegift saman med strålebehandlinga for om muleg å auke strålingseffekten på svulsten. 2) Å studere svulstprøver frå dei enkelte pasientar som deltar i prosjektet for å prøve å finne årsaker til korfor behandlinga før operasjon har ulik effekt. Såleis håper vi både å forsterke effekten hos pasientar som med standard behandling ville fått kun delvis respons, samt forutseie kven som ikkje vil ha effekt for å spare desse for unødvendig behandling. I oktober 2005 opna vi derfor ved Kreftklinikken, Radiumhospitalet (Rikshospitalet) LARC-RRP-studien for pasientar med lokalavansert endetarmskreft, og pr. januar 2009 er 90 pasientar inkludert i studien. Før pasienten startar behandling tek vi vevsprøver og spesielle MR-undersøkingar av svulsten for å leite etter biologiske trekk som kan forutseie stråleterapiresponsen. Vi samlar også blod-/serumprøver frå pasientane under heile behandlingsforløpet og ved kontrollar i 5 år etter for å leite etter biologiske markørar som kan ha samanheng med stråleterapirespons og om pasienten får tilbakefall etter operasjonen. Ein viktig del av studien er å samle og analysere data som fortel oss korleis pasientane tolererer den sterkare cellegifta i kombinasjon med stråling. Til dette registrerer vi gjennom heile behandlings- og oppfølgingsperioden nøye alle biverknader, og pasientane blir også bedne om å fylle ut livskvalitetsskjema. I laboratoriedelen av studien, kor vi leiter etter biologiske trekk som kan ha samanheng med stråleterapiresponsen, nyttar vi svært moderne analyseteknologi. Vi analyserer vevsprøvene med metodologi innan kinaseaktivitet-mikromatrise og MR-spektroskopi. Vår hypotese er at biologiske mekanismar for stråleterapirespons både er komplekse og i stor grad ukjente, og dette er rasjonalet for å nytte såkalt ’global’ analysemetodologi. Pr. januar 2009 er fleire arbeid med bruk av MR-spektroskopi publisert, og ein doktorgradsstipendiat disputerte på temaet våren 2008. Samtidig presenterte vi også dei første dataene kor vi har brukt kinaseaktivitet-mikromatriseanalyse for å forutseie behandlingsrespons (ved 2008 Annual Meeting of the American Association for Cancer Research), og pr. d.d. sluttfører vi slike analysar for dei første 70 pasientane i studien.
Vitenskapelige artikler
Bratland Ase, Vetrhus Turid, Grøholt Krystyna Kotanska, Ree Anne Hansen

Preoperative radiotherapy in rectal signet-ring cell carcinoma - magnetic resonance imaging and treatment outcome: Report of six cases.

Acta Oncol 2010;49(1):42-9.

PMID: 20100143

Folkvord Sigurd, Flatmark Kjersti, Dueland Svein, de Wijn Rik, Grøholt Krystyna Kotanska, Hole Knut H, Nesland Jahn M, Ruijtenbeek Rob, Boender Piet J, Johansen Marianne, Giercksky Karl-Erik, Ree Anne Hansen

Prediction of response to preoperative chemoradiotherapy in rectal cancer by multiplex kinase activity profiling.

Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010 Oct;78(2):555-62. Epub 2010 aug 2

PMID: 20675069

Flatmark Kjersti, Ree Anne Hansen

Radiosensitizing drugs: lessons to be learned from the oxaliplatin story.

J Clin Oncol 2010 Oct;28(29):e577-8; author reply e581-3. Epub 2010 aug 23

PMID: 20733124

Seierstad Therese, Hole Knut Håkon, Saelen Erik, Ree Anne Hansen, Flatmark Kjersti, Malinen Eirik

MR-guided simultaneous integrated boost in preoperative radiotherapy of locally advanced rectal cancer following neoadjuvant chemotherapy.

Radiother Oncol 2009 Nov;93(2):279-84. Epub 2009 okt 1

PMID: 19800704

Seierstad Therese, Røe Kathrine, Sitter Beathe, Halgunset Jostein, Flatmark Kjersti, Ree Anne H, Olsen Dag Rune, Gribbestad Ingrid S, Bathen Tone F

Principal component analysis for the comparison of metabolic profiles from human rectal cancer biopsies and colorectal xenografts using high-resolution magic angle spinning 1H magnetic resonance spectroscopy.

Mol Cancer 2008;7():33. Epub 2008 apr 25

PMID: 18439252

Folkvord Sigurd, Flatmark Kjersti, Seierstad Therese, Røe Kathrine, Rasmussen Heidi, Ree Anne Hansen

Inhibitory effects of oxaliplatin in experimental radiation treatment of colorectal carcinoma: does oxaliplatin improve 5-fluorouracil-dependent radiosensitivity?

Radiother Oncol 2008 Mar;86(3):428-34. Epub 2007 nov 19

PMID: 18006097

Ree Anne Hansen, Folkvord Sigurd, Flatmark Kjersti

HDAC2 deficiency and histone acetylation.

Nat Genet 2008 Jul;40(7):812-3; author reply 813.

PMID: 18583969

Doktorgrader
Sigurd Folkvord

Experimental Radiosensitization and Molecular Prediction of Chemoradiotherapy Response in Rectal Cancer

Disputert:
oktober 2009
Hovedveileder:
Anne Hansen Ree
Therese Seierstad

Magnetic resonance spectroscopy and diffusion for prediction and monitoring of treatment response in rectal cancer

Disputert:
mars 2008
Hovedveileder:
Dag Rune Olsen

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til eRapport

Personvern  -  Informasjonskapsler