eRapport

Role of putative transcriptional regulator interleukin-33 in angiogenesis

Prosjekt
Prosjektnummer
2008139
Ansvarlig person
Guttorm Haraldsen
Institusjon
Oslo universitetssykehus HF
Prosjektkategori
Nytt flerårig forskningsprosjekt
Helsekategori
Cancer
Forskningsaktivitet
1. Underpinning
Rapporter
2011 - sluttrapport
Prosjektet har resultert i tre publiserte arbeider: Küchler et al, Am J Pathol 2008; 173:1229 Haraldsen et al Trends Immunol 2009; 30:227 Sponheim et al, Am J Pathol 2010; 177:2804 Dessuten har Jon Sponheim levert inn sin doktoravhandling: 'Interleukin-33 in inflammation and wound repair – an experimental study with special reference to endothelial cells and myofibroblasts' Denne skal forsvares i juni 2012 I tillegg er fire manuskripter submittert eller vil submitteres i 2012. Disse viser: 1) reguleringen av IL-33 reseptor på endotelceller (Pollheimer et al) 2) hvordan IL-33 reguleres i endotelceller av Notch systemet (Sundlisæter et al) 3) hvordan Notch liganden Jagged1 påvirker proinflammatorisk endotelcelleaktivering (Jetne et al) 4) hvordan IL-33 påvirker produksjonen av matricellulære proteiner i transplantasjonsassosiert fibrose (Hammarstrøm et al) Kunnskapen som er generert i dette prosjektet har i tillegg bidratt til følgende publikasjoner som enten er paralelle prosjekter i vårt laboratorium eller samarbeidsprosjekter med andre forskningsgrupper: Breland et al, Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008; 28:1005-11 Sæthre et al, J Immunol 2008; 180:6346-53 Hol J J Biol Chem 2009; 284:23532 Mikalsen B Am J Transplant 2010; 10:1534 Etokebe et al, Arch Oral Biol 2009; 54:1002 Hol et al, J Leukocyte Biol 2010; 87:501 Norrmen et al, Blood 2010; 115:906 Haabeth et al, Nature Comm 2011; 2:240 Studiene har ført til en delvis avklaring rundt funksjonen til cytokinet IL-33. Videre studier drives under prosjekt 20100019 og 20100051. Prosjektet har foreløpig ført til et patent og tre andre meldinger om oppfinnelse (DOFI). Tilstøtende prosjekter har etablert endotelets transkripsjonsprofil under organrejeksjon og bidratt til en avklaring rundt immunsysytemets evne til tumorrejeksjon.
2010
Interleukin-33 er et signalprotein som sitter i cellekjernen til de cellene som kler innsiden av blodårer. Signalproteinet synes å kunne påvirke genreguleringen i slike celler og reguleringen er nøye forbundet med om blodårene er aktiverte eller ikke. Slik aktivering av cellene i åreveggen er viktig å forstå fordi man trolig kan bruke dette til behandling av ondartede svulster. og synes å bidra til at cellene er i ro.Vi antar at interleukin-33 påvirker funksjoner i cellkjernen, både på bakgrunn av rekombinante DNA eksperimenter, men også fordi vi ser en påfallende regulering: når bloodårene er i ro i en frisk organisme er det mye interleukin-33, men når de begynner å vokse (såkalt angiogenese) - slik det skjer i kreftsvulster - blir interleukin-33 borte. Vi har nå oppdaget hvordan dette signalmolekylet reguleres. En type gener som er best kjent fordi de styrer embryonalutviklingen (Notch) er også kjent for å styre dannelsen av nye blodårer. Likeledes ser det ut til at de forteller blodårecellen at de skal holde seg i ro i blodårer hos friske individer. Vi har funnet at Notch er både nødvendig og tilstrekkelig for at interleukin-33 genet skal induseres og at dette fenomenet ikke er innskrenket til forholdene under kunstige laboratoriebetingelser, men også virker slik i levende organismer. Vi har også data som viser at IL-33 er et direkte mål for Notch signalet, noe som synes å sette det meget sentralt i reguleringen av kardannelse. Arbeidet er submittert for publikasjon og vi holder nå på med studier som skal kartlegge hva som skjer når IL-33 genet mangler. Vi har holdepunkter for at IL-33 virker tilbake på Notch , noe som er kjent for andre Notch målgener. Vi har i 2010 publisert en studie som viser at interleukin-33 oppreguleres i bindevevsceller (myofibroblaster) ved sårdannelse i kronisk tarmbetennelse, frem for alt i formen som kalles ulcerøs kolitt. På basis av dette funnet har vi vist i en eksperimentell sårmodell at disse cellene kommer fra karveggen (pericytter) og også kartlagt hvilke signalsubstanser som induserer produksjonen av IL-33. Vi har også publisert tre andre studier som også omhandler forskningsgruppens overordnede tema: å forstå hvordan blodårecellene bidrar til helse og sykdom.
2009
Det er stor interesse for å kunne behandle ondartede svulster ved å hindre dannelse av nye blodårer. Det finnes allerede legemidler som hemmer denne prosessen, men det blir nå tydelig at blodårene som vokser i svulstene har egenskaper som gjør det nødvendig å ”normalisere” dem.Det er stor interesse for å kunne behandle ondartede svulster ved å hindre dannelse av nye blodårer. Det finnes allerede legemidler som hemmer denne prosessen, men det blir nå tydelig at blodårene som vokser i svulstene har egenskaper som gjør det nødvendig å ”normalisere” dem. Vi holder på med å kartlegge funksjonen til signalsubstansen interleukin-33 (IL-33). Den finnes i cellekjernen i normale blodårer men mangler i årene som vokser inn i svulstene. Vi har derfor gjort undersøkelser for å kartlegge hvilken funksjon IL-33 har i cellekjernen og det foreligger data som antyder at substansen kan påvirke hvilke gener som er uttrykt i hvilende og vekstaktiverte blodårer. En enkel modell kunne være at interleukin 33 er med på å undertrykke gener som er nødvendige for celleaktivering. På den annen side har IL-33 også en rolle som en signalsubstans som virker på cellene utenifra. Det ser ut som om IL-33 også kan virke som et såkalt ”alarmin” ved at det frigjøres fra cellekjernen når det er celleskade og dermed varsler immunsystemet om at noe er galt. Frigjort IL-33 vil da binde overflaten til celler med IL-33 reseptor, noe som fører til immunaktivering av cellene. Vi har skrevet en oversiktsartikkel om disse fenomenene i det velrenomerte tidskriftet Trends in Immunology (april 2009). Vi har nå vist at dersom blodårecellene dyrkes i laboratorieskåler og blir eksponert for IL-33 på denne måten, vil det først og fremst være cellene som er vekstaktivert som også immunaktiveres, mens de som er ”normale” ikke reagerer. Vi har vist at dette skyldes at reseptoren er høyere regulert i de førstnevnte dermed har vi en interessant situasjon: enten er IL-33 en faktor i årecellenes kjerne når de er ”normale” eller så virker IL-33 som en løslig signalsubstans på de cellene som er vekstaktivert for å danne nye blodårer. Vi har derfor undersøkt om vi kan tvinge cellene ut av denne situasjonen ved å undertrykke IL-33 i kjernen til ”normale” celler eller omvendt, i begge tilfeller med rekombinant DNA teknikk. I paralelle forsøk er vi nå i gang med å kartlegge om dette fenomenet også gjelder i vevsprøver fra ondartede svulster og andre tilstander der blodårecellene er vekstaktivert.
2008
In several fields of medicine there is a great interest in understanding the mechanisms that control the activation of new vessels. Here we propose to characterize the role of IL-33 in endothelial cell activation as it is globally expressed in endothelial cell nuclei of resting blood vessels but virtually absent in tumor vessels.This project aims at characterizing IL-33, a recently discovered bifunctional cytokine that exerts both extra- and intracellular functions and has been described as a putative transcriptional regulator. In 2008 we published that nuclear IL-33 is a prominent feature of resting endothelial cells but almost completely absent in tumor vessels, in wound healing and acute inflammation. IL-33 is induced by contact inhibition/growth arrest. Moreover, IL-33 is downregulated in vitro by proinflammatory cytokines like TNF and IL-1, and in vivo by TNF and VEGF. IL-33 is also expressed in a subset of non-endothelial cells from which it can get secreted. Exogenous IL-33 was reported to induce a TH2 like immune response but also to mediate chronic arthritis (considered a TH1 lesion) and to be protective in the development of atherosclerosis. To this end, our results show that recombinant IL-33 also exerts strong proinflammatory actions. This project is focused at understanding the effects of IL-33 in endothelial cell biology and we hypothesize that IL 33 may conrol vascular integrity but perhaps also represent an endothelial cell-derived “danger” signal. To these ends, we shall extend our analyses to further outline the regulation of IL-33. We also aim at identifying the impact of IL-33 on inflammatory or angiogenic responses. Understanding the contribution of IL-33 to vascular stability should lead to valuable insights into mechanisms of vascular activation and represents a promising approach to anti-angiogenic therapy.
Vitenskapelige artikler
Haabeth Ole Audun Werner, Lorvik Kristina Berg, Hammarström Clara, Donaldson Ian M, Haraldsen Guttorm, Bogen Bjarne, Corthay Alexandre

Inflammation driven by tumour-specific Th1 cells protects against B-cell cancer.

Nat Commun 2011;2():240.

PMID: 21407206

Pollheimer Jürgen, Haslinger Peter, Fock Valerie, Prast Johanna, Saleh Leila, Biadasiewicz Katarzyna, Jetne-Edelmann Reidunn, Haraldsen Guttorm, Haider Sandra, Hirtenlehner-Ferber Kora, Knöfler Martin

Endostatin suppresses IGF-II-mediated signaling and invasion of human extravillous trophoblasts.

Endocrinology 2011 Nov;152(11):4431-42. Epub 2011 sep 20

PMID: 21933871

Sponheim Jon, Pollheimer Jürgen, Olsen Trine, Balogh Johanna, Hammarström Clara, Loos Tamara, Kasprzycka Monika, Sørensen Dag Reidar, Nilsen Hogne Røed, Küchler Axel M, Vatn Morten H, Haraldsen Guttorm

Inflammatory bowel disease-associated interleukin-33 is preferentially expressed in ulceration-associated myofibroblasts.

Am J Pathol 2010 Dec;177(6):2804-15. Epub 2010 okt 29

PMID: 21037074

Mikalsen B, Fosby B, Wang J, Hammarström C, Bjaerke H, Lundström M, Kasprzycka M, Scott H, Line P-D, Haraldsen G

Genome-wide transcription profile of endothelial cells after cardiac transplantation in the rat.

Am J Transplant 2010 Jul;10(7):1534-44.

PMID: 20642680

Hol Johanna, Wilhelmsen Linn, Haraldsen Guttorm

The murine IL-8 homologues KC, MIP-2, and LIX are found in endothelial cytoplasmic granules but not in Weibel-Palade bodies.

J Leukoc Biol 2010 Mar;87(3):501-8. Epub 2009 des 9

PMID: 20007247

Norrmén Camilla, Vandevelde Wouter, Ny Annelii, Saharinen Pipsa, Gentile Massimiliano, Haraldsen Guttorm, Puolakkainen Pauli, Lukanidin Eugene, Dewerchin Mieke, Alitalo Kari, Petrova Tatiana V

Liprin (beta)1 is highly expressed in lymphatic vasculature and is important for lymphatic vessel integrity.

Blood 2010 Jan;115(4):906-9. Epub 2009 nov 30

PMID: 19965622

Haraldsen Guttorm, Balogh Johanna, Pollheimer Jürgen, Sponheim Jon, Küchler Axel M

Interleukin-33 - cytokine of dual function or novel alarmin?

Trends Immunol 2009 May;30(5):227-33. Epub 2009 apr 7

PMID: 19359217

Küchler Axel M, Pollheimer Jürgen, Balogh Johanna, Sponheim Jon, Manley Linda, Sorensen Dag R, De Angelis Paula M, Scott Helge, Haraldsen Guttorm

Nuclear interleukin-33 is generally expressed in resting endothelium but rapidly lost upon angiogenic or proinflammatory activation.

Am J Pathol 2008 Oct;173(4):1229-42. Epub 2008 sep 11

PMID: 18787100

Doktorgrader
Bjørg Mikalsen

Genome-wide endothelial cell activation profiles and matricellular protein expression after solid organ transplantation

Disputert:
februar 2011
Hovedveileder:
Guttorm Haraldsen

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til eRapport

Personvern  -  Informasjonskapsler