The Characterization of Carotid Artery Disease Using FDG Positron Emission Tomography

Hvert år får 16 000 personer hjerneslag i Norge, antallet forventes å øke med 50 % de neste 20 år. Aterosklerose i hovedpulsåren på halsen er hyppigste årsak til hjerneslag. Kirurgisk behandling av aterosklerose som gir betydelig innsnevring av halspulsåren kan forebygge hjerneslag. Ny kunnskap har vist at en betennelsesreaksjon (inflammasjon) er avgjørende for progresjonen av åreforkalkningen og det som kan føre til at plakket blir ustabilt og symptomgivende. Immuncellene makrofager er en viktig faktor i denne betennelsesprosessen. Ved å påvise makrofager er det mulig å skille ut de ustabile plakkene. PET med FDG (fluordeoksyglukose), et sukkermolekyl merket med radioaktivt fluor (fluor-18), gjør at man kan avbilde opphopning av celler med høyt sukkeropptak, slik som aktiverte makrofager. Opptak av FDG i plakk i halspulsåren har vært beskrevet hos pasienter med drypp og hjerneslag. Ultralyd av halspulsåren er standard utredning av pasienter med drypp eller slag. Ved ultralyd kan man få svært gode mål på hvor trang blodåren er. Man kan også vurdere om plakket har mere (ekkorikt) eller mindre (ekkofattig) andel av kalk. Ekkofattige plakk har større risiko for å være symptomgivende enn ekkorike. Ultralyd alene er ikke godt nok for å skille ut de ustabile plakkene. Vi har undersøkt 36 pasienter med halspulsåreinnsnevring over 70% som operativ har fjernet plakket. De har utført FDG-PET og standard preoperativ utredning. Som gullstandard er det blitt utført mikroskopisk undersøkelse av plakket hvor vi har målt prosentvis areal av plakket som inneholder inflammatoriske celler. Hovedfunnene er at FDG opptaket er høyest hos de pasientene som har høyest andel betennelsesceller i sitt plakk. De som har hatt symptomer fra sitt plakk har også høyere FDG opptak enn de som ikke har hatt symptomer. De ekkofattige plakkene på ultralyd har høyere FDG opptak enn de ekkorike. Vi har dermed vist at FDG PET kan brukes til å påvise ustabilitet og inflammasjon i aterosklerose i halspulsåren. I 2014 ble resultatene formidlet på European Stroke Conference og artikkelen ble akseptert for publikasjon. Selv om kliniske studier viser en sammenheng mellom inflammasjon og FDG opptak finnes det fortsatt ingen standardisert metode for å gjennomføre og kvantifisere FDG-PET undersøkelser ved denne problemstillingen. I metodedelen av denne studien skal vi belyse ulike måter å kvantifisere FDG opptak i plakk på. Preliminære resultater viser at de ulike kvantitative metodene samvarierer systematisk men at de har forskjellige absolutte verdier. De viser alle korrelasjon med mikroskopiananalysen av betennelseceller i plakket. I ferdigstillelsen av dette arbeidet skal vi også se på effekten av ulike metoder for bakgrunnskorreksjon som er anbefalt for denne problemstillingen. Målet er å kunne etablere en PET avbildingsteknikk av halskarplakk som er så robust at den kan brukes på flere sentra som dermed kan sammenligne sine funn. Når metoden er standardisert for kvantifisering av inflammasjon i aterosklerotiske plakk vil det bli mulig med prospektive kliniske studier av pasienters individuelle risiko for hjerneslag, samt måling av effekten av forebyggende tiltak. Metoden kan også benyttes som endepunkt i forbindelse med kliniske studier av behandling av den aterosklerotiske prosessen. Stipendiaten har i 2014 jobbet i 50% stilling med prosjektet.

Hvert år får 16 000 personer hjerneslag i Norge, antallet forventes å øke med 50 % de neste 20 år. Aterosklerose i halspulsåren er en hyppig årsak til hjerneslag. Kirurgisk behandling av innsnevrede kar kan forebygge hjerneslag. Ny kunnskap har vist at en betennelsesreaksjon (inflammasjon) er avgjørende for progresjonen og det som kan føre til at plakket blir symptomgivende.

Immuncellene makrofager er en viktig faktor i denne betennelsesprosessen. Ved å påvise makrofager er det mulig å skille ut de ustabile plakkene. PET med FDG (fluordeoksyglukose), et sukkermolekyl merket med radioaktivt fluor (fluor-18), gjør at man kan avbilde opphopning av celler med høyt sukkeropptak, slik som aktiverte makrofager. Opptak av FDG i plakk i halspulsåren har vært beskrevet hos pasienter med drypp og hjerneslag.

Ultralyd av halspulsåren er standard utredning av pasienter med drypp eller slag. Ultralyd gir svært gode mål på hvor trang blodåren er. Man kan også vurdere om plakket har større (ekkorikt) eller mindre (ekkofattig) andel av kalk. Ekkofattige plakk har størst risiko for å være symptomgivende. Ultralyd alene er ikke godt nok til å skille ut de ustabile plakkene. MR av halspulsåren gir detaljert framstilling av karveggen og det aterosklerotiske plakket. Flere studier har vist at plakk karakteristika framstilt med MR gir informasjon om ustabilitet og risiko for plakkprogresjon.

I 2013 har vi sammenlignet resultatene fra om lag 40 pasienter som er undersøkt med FDG-PET og standard preoperativ utredning med ultralyd og klinikk hos pasienter med innsnevringer i halspulsårene som operativ har fjernet plakket. Som gullstandard er det blitt utført mikroskopisk undersøkelse hvor vi har målt prosentvis areal av plakket som inneholder inflammatoriske celler. FDG opptak korrelerer med histologisk vurdering, symptomer kort tid før undersøkelsen og lavt ekko på ultralyd.

Selv om kliniske studier viser en korrelasjon mellom inflammasjon og FDG opptak finnes det ingen god nok standardisert metode for å kvantifisere grad av inflammasjon i halskarplakk med FDG-PET. PET-delen av studien har derfor som målsetting å utvikle en presis og reproduserbar metode for dette. Hos 1/3 av pasientene som er undersøkt i denne delen av studien så langt har vi sammenlignet bilder av pasienten i den humane PET-skanner med avbilding av plakket etter at det er operert ut og avbildet i en mikroPET skanner med bedre sensitivitet og oppløsningsevne. Preliminære resultater viser at FDG opptaket underestimeres i den humane PET skanneren sammenlignet med opptaket i mikroPET skanneren. Dataene fra mikroPET viser en mye større variasjon i opptak enn det den humane skanner gjør. Vi skal nå sammenligne mikroPET opptaket med histologi og resultater fra den humane PET skanner for å kunne optimalisere hvordan vi kvantifiserer FDG opptaket i plakk i kliniske studier. En metode for pålitelig kvantifisering av inflammasjon i aterosklerotiske plakk vil muliggjøre prospektive kliniske studier av pasienters individuelle risiko for hjerneslag og hjerteinfarkt, samt måling av effekten av forebyggende tiltak. Metoden kan også benyttes som endepunkt i forbindelse med kliniske studier av behandling av den aterosklerotiske prosessen.

Stipendiaten har i 2013 jobbet i 50% stilling med prosjektet. Preliminære resultater ble presentert på det 18. årlige møtet til European Society of Neurosonology and Cerebral Hemodynamics, abstrakt er sendt til European Stroke 2014 og publikasjoner er under skriving.

Hvert år får 16 000 personer hjerneslag i Norge, og antallet forventes å øke med 50 % de neste 20 år. Aterosklerose i hovedpulsåren på halsen er hyppigste årsak til hjerneslag. Kirurgisk behandling av innsnevrede kar kan forebygge hjerneslag. Ny kunnskap har vist at en betennelsesreaksjon (inflammasjon) er avgjørende for progresjonen av åreforkalkningen og det som kan føre til at plakket blir symptomgivende.

Immuncellene makrofager er en viktig faktor i denne betennelsesprosessen. Ved å påvise makrofager er det mulig å skille ut de ustabile plakkene. PET med FDG (fluordeoksyglukose), et sukkermolekyl merket med radioaktivt fluor (fluor-18), gjør at man kan avbilde opphopning av celler med høyt sukkeropptak, slik som aktiverte makrofager. Opptak av FDG i plakk i halspulsåren har vært beskrevet hos pasienter med drypp og hjerneslag.

Ved MR av halspulsåren fås detaljert framstilling av karveggen og det aterosklerotiske plakket. Ved dedikert programvare kan det utføres automatisert måling av plakkvolum og hos de pasientene som har store stenosegivende plakk kan det kvantifiseres ulike plakk komponenter slik som fettrik/nekrotisk kjerne og blødning. Ytterligere karakteristika som kan vurderes er om plakkets fibrøse kappe er tykk eller tynn, eller sprukken. Graden av kontrastoppladning kan være et uttrykk for økt vaskularisering og dermed økt inflammasjonsgrad. Flere studier har vist at ovennevnte plakk karakteristika gir informasjon om ustabilitet og risikoen for plakkprogresjon.

PET og MR vil bli sammenlignet med standard preoperativ utredning med ultralyd (måler grad av innsnevring) og klinikk hos pasienter med innsnevringer i halspulsårene som skal til operativ fjerning av plakket. Som gullstandard vil det bli utført mikroskopisk undersøkelse av plakket hvor vi kan bedømme mengden av makrofager samt se på andre karakteristika ved ustabilitet.

Per i dag finnes det ingen standardisert metode for å kvantifisere grad av inflammasjon i halskarplakk med FDG-PET. PET-delen av studien har derfor som målsetting å utvikle en presis og reproduserbar metode for dette. Hos 1/3 av de 30 pasienten som er undersøkt i denne delen av studien så langt har vi sammenlignet bilder av pasienten i den humane PET-skanner med avbilding av plakket etter at det er operert ut og avbildet i en mikroPET skanner med bedre sensitivitet og oppløsningsevne. Preliminære resultater viser at plakkets opptak av FDG underestimeres i den humane PET skanneren sammenlignet med opptaket i mikroPET skanneren. Dataene fra mikroPET gir oss muligheten til å beregne hvordan ulike metoder for bildeopptak og bildebehandling vil gjengi plakket best mulig ved human PET, og kan derved brukes til optimalisering.

I prosjektet er det også undersøkt en pasientgruppe med reumatoid artritt (RA) og små halskarplakk (uten innsnevring). RA pasienter har økt risiko for hjerte-karsykdom. 30 pasienter er både undersøkt ved baseline og etter 18 mnd med statin. Ultralyd av disse pasienters carotisplakk viser plakkets tykkelse og lengde. I tillegg er det utført en analyse av plakkets innhold (ekkogenisitet) uttrykt ved en tallverdi (Gray Scale Median). Dette er vist å korrelere med ustabilitet. I denne pasientgruppen vil vi i tillegg til å undersøke halskarplakk med ultralyd, FDG opptak og MR plakkvolum se på sammenhengen mellom inflammatorisk aktivitet i ledd og i aterosklerotiske plakk. Det er uklart om inflammasjonsgraden i pasientens grunntilstand/leddsykdom har påvirkning på inflammasjonen/progresjonen i den aterosklerotiske sykdommen, og FDG-PET vil gi muligheten til å belyse dette. FDG-PET undersøkelse av leddene vil også bli sammenholdt med UL/Doppler undersøkelse av leddinflammasjon og klinikk.

En metode for pålitelig kvantifisering av inflammasjon i aterosklerotiske plakk vil muliggjøre prospektive kliniske studier av pasienters individuelle risiko for hjerneslag og hjerteinfarkt, samt måling av effekten av forebyggende tiltak. Metoden kan også benyttes som endepunkt i forbindelse med kliniske studier av behandling av den aterosklerotiske prosessen.

Stipendiaten har i 2012 jobbet i 50% stilling med prosjektet. Inkluderingen av pasienter har fortsatt fra foregående år og forventes avsluttet våren 2013. Prosjektet avsluttes i 2014.

Hvert år får 16 000 personer hjerneslag i Norge, og antallet forventes å øke med 50 % de neste 20 år. Aterosklerose i halspulsåren er vanligste årsak til hjerneslag. Kirurgisk behandling av innsnevrede kar kan forebygge slag. Ny kunnskap har vist at en betennelsesreaksjon (inflammasjon) er avgjørende for om plakket blir symptomgivende.

Makrofagen er en viktig faktor i betennelsesprosessen. Ved å påvise makrofager er det mulig å skille ut de ustabile plakkene. PET med FDG, et sukkermolekyl merket med radioaktivt fluor (fluor-18), gjør at man kan avbilde opphopning av celler med høyt sukkeropptak, slik som aktiverte makrofager. Opptak av FDG i plakk i halspulsåren har vært beskrevet hos pasienter med drypp og hjerneslag.

Ved MR av halspulsåren fås detaljert framstilling av karveggen og det aterosklerotiske plakket. Ved dedikert programvare kan vi utføre automatisert måling av plakkvolum, samt kvantifisere ulike komponenter slik som fettrik/nekrotisk kjerne og blødning. Ytterligere karakteristika som kan vurderes er om plakkets fibrøse kappe er tykk eller tynn, eller sprukken. Graden av kontrastoppladning kan være et uttrykk for økt vaskularisering og dermed økt inflammasjonsgrad. Flere studier har vist at ovennevnte plakk karakteristika gir informasjon om ustabilitet og risikoen for plakkprogresjon. PET og MR som metode til å karakterisere ustabilitet vil bli sammenlignet og sammenholdt med informasjon fra ultralyd og klinikk. Hos de pasienter som skal til operativ fjerning av plakket blir bildediagnostikken sammenlignet med histologi etter operasjon. Ved mikroskopisk undersøkelse av plakket kan vi bedømme mengden av makrofager samt se på andre karakteristika ved ustabilitet.

Per i dag finnes det ingen standardisert metode for å kvantifisere grad av inflammasjon i halskarplakk med FDG-PET. PET-delen av studien har derfor som målsetting å utvikle en presis og reproduserbar metode for dette. Så langt har arbeidet med den korrekte kvantifiseringen av FDG-opptak blitt gjort ved at vi sammenligner bilder av pasienten i den humane PET-skanner med avbilding av plakket etter at det er operert ut og avbildet i en mikroPET skanner med bedre sensitivitet og oppløsningsevne. Preliminære resultater viser at få av plakkene har et tydelig FDG-opptak i den humane PET skanneren, mens tilnærmet alle viser et tydelig FDG-opptak i mikroPET skanneren. Dataene fra mikroPET gir oss muligheten til å beregne hvordan ulike metoder for bildeopptak og bildebehandling vil gjengi plakket ved human PET, og kan derved brukes til optimalisering.

I tillegg til prosjektets hoveddel beskrevet over, har vi det siste året inkludert en studie av inflammasjon i plakk i hjertets kransarterier med FDG-PET. Inflammasjon og plutselig ruptur av ustabile plakk gir akutte hjerteinfarkt, dette sees også selv om reduksjonen av karets tverrsnittsareal er mindre enn 50%. Vi har også undersøkt en pasientgruppe med reumatoid artritt (RA) og halskarplakk. RA pasienter har økt risiko for hjerte-karsykdom. I denne pasientgruppen vil vi se på sammenhengen mellom inflammatorisk aktivitet i ledd og i aterosklerotiske plakk. Det er uklart om inflammasjonsgraden i pasientens grunntilstand/leddsykdom har påvirkning på inflammasjonen/progresjonen i den aterosklerotiske sykdommen, og FDG-PET vil gi muligheten til å belyse dette. FDG-PET undersøkelse av leddene vil også bli sammenholdt med UL/Doppler undersøkelse av leddinflammasjon og klinikk. De to sistnevnte pasientgruppene, som er rekruttert fra andre store pågående studier, blir i tillegg til PET undersøkt både med tanke på halskar- og koronarkarsykdom.

En metode for pålitelig kvantifisering av inflammasjon i aterosklerotiske plakk vil muliggjøre prospektive kliniske studier av pasienters individuelle risiko for slag og hjerteinfarkt, samt måling av effekten av forebyggende tiltak. Metoden kan også benyttes som endepunkt i forbindelse med kliniske studier av behandling av den aterosklerotiske prosessen.

Hvert år får 16 000 personer hjerneslag i Norge. Antallet forventes å øke med 50% i løpet av de neste 20 år. Forebygging av hjerneslag er dermed et viktig satsingsområde. Aterosklerose i halspulsåren er en viktig årsak til hjerneslag, og kirurgisk behandling når blodåren har uttalt innsnevring kan forebygge slag. Beslutningen om man skal tilby kirurgisk behandling baserer seg på grad av innsnevring. Ny kunnskap har derimot vist at en betennelsesreaksjon (inflammasjon) er den avgjørende prosessen som forklarer om plakket blir symptomgivende. Makrofagen er den viktigste betennelsescellen involvert i prosessen. Ved å påvise makrofager er det mulig å skille mellom ustabile og stabile plakk. PET med FDG, et sukkermolekyl merket med et radioaktivt stoff (fluor-18), gjør at man kan avbilde opphopning av celler med høyt sukkerforbruk, slik som makrofager.

Opptak av FDG i plakk i halspulsåren har vært beskrevet hos pasienter med drypp og hjerneslag. Per i dag finnes det ingen standardisert metode for å kvantifisere grad av inflammasjon i halskarplakk med FDG-PET. Prosjektets målsetning er å utvikle en presis og reproduserbar metode for dette. For små strukturer (mindre enn to ganger oppløseligheten av de rekonstruerte bilder ved en PET-undersøkelse), blir ikke den “sanne” aktivitetsmengden målt nøyaktig. I 2009 startet vi gjennom kunstige plakkmodeller, å belyse hvordan den standardiserte opptaksverdien (SUV) blir påvirket av plakkets form, volum og distribusjonen av FDG-opptak, samt av voxelvolum og rekonstruksjonsparametre. Arbeidet med den korrekte kvantifiseringen av FDG-opptak er videreført ved at vi sammenligner bilder av pasienten i den humane PET-skanner med avbilding av plakket etter at det er operert ut i en mikroPET skanner (bedre sensitivitet og oppløsningsevne). I løpet av 2010 har vi undersøkt 23 pasienter med FDG-PET, hvorav 2/3 nylig hadde hatt symptomer (drypp el slag). Halvparten ble operert samme dag som FDG-PET. Preliminære resultater viser at få av plakkene har klart økt FDG-opptak i den humane PET skanner. Derimot har tilnærmet alle et FDG-opptak som er mulig å detektere i mikroPET skanneren. Både totalopptaket og distribusjonen av FDG har variert. Hos de undersøkte pasienter er det dermed sannsynlig at inflammasjonsaktiviteten var for lav til å kunne bli målt nøyaktig i den humane PET skanner. MikroPET-avbildingen gir oss kunnskap om opptaksmønsteret og en mer eksakt kvantifisering av det totale FDG opptak. Dette gir oss muligheten til å beregne understimeringen av FDG-opptaket i humane PET studier og vil dermed kunne lede til en mer nøyaktig vurdering av ustabile karotisplakk.

Vi vil også sammenholde PET bildene med en mikroskopisk undersøkelse av plakket hvor vi kan bedømme mengden av makrofager samt å se på andre karakteristika ved ustabilitet. Da dette prosjektet er en del av et større forskningsprosjekt, vil FDG-PET bli sammenlignet med ultralyd og magnetresonans tomografi i vurderingen av inflammasjon i karotisplakk.

En metode for pålitelig kvantifisering av inflammasjonen i karotisplakk vil muliggjøre prospektive kliniske studier av pasienters individuelle risiko for slag, samt måling av effekten av forebyggende tiltak. Metoden kan også benyttes som endepunkt i forbindelse med kliniske studier av behandling av den aterosklerotiske prosessen. Kunnskap om avbilding og kvantifisering av inflammasjon i karotisplakk vil også kunne bli benyttet til karakterisering av aterosklerotiske plakk i kroppens øvrige arterier.

Hvert år får 16 000 personer hjerneslag i Norge. Antallet forventes å øke med 50 % i løpet av de neste 20 år. Forebygging av hjerneslag er dermed et viktig satsingsområde. Aterosklerose i halspulsåren er en viktig årsak til hjerneslag, og kirurgisk behandling når blodåren har uttalt innsnevring kan forebygge slag. Beslutningen om man skal tilby kirurgisk behandling baserer seg på grad av innsnevring. Ny kunnskap indikerer derimot at også andre egenskaper ved det aterosklerotiske plakket er viktige markører på ustabilitet og risiko for hjerneslag. En betennelsesreaksjon/inflammasjon er den sentrale prosessen som forklarer at plakket blir symptomgivende. Makrofagen er den viktigste betennelsescellen involvert i prosessen. Ved å påvise makrofager og derved inflammasjon i plakket er det mulig å skille mellom ustabile og stabile plakk. PET (positron emisjon tomografi) med FDG kan framstille inflammasjon. FDG er et sukkermolekyl (deoksyglukose) merket med et radioaktivt stoff (fluor-18) som gjør at man kan avbilde opphopning av celler med høyt sukkerforbruk, som for eksempel makrofager ved en inflammatorisk prosess.

Opptak av FDG i plakk i karotisarterien har vært beskrevet hos pasienter med TIA og hjerneslag. Per i dag finnes det imidlertid ingen standardisert metode for å kvantifisere grad av inflammasjon i halskarplakk med FDG-PET. Prosjektets målsetning er å utvikle en presis og reproduserbar metode for å kvantifisere grad av inflammasjon i karotisplakk med FDG-PET. For små strukturer (mindre enn to ganger oppløseligheten av de rekonstruerte bilder ved en PET-undersøkelse), blir ikke den “sanne” aktivitetsmengden målt nøyaktig, og kombinasjonen av valgte rekonstruksjons-parametre vil påvirke verdien. I 2009 startet vi med, gjennom kunstige plakkmodeller å belyse hvordan den standardiserte opptaksverdien (SUV) blir påvirket av plakkets form, volum og distribusjonen av FDG-opptak, samt av voxelvolum og rekonstruksjonsparametre. Arbeidet med den korrekte kvantifiseringen av FDG-opptak er videreført ved at vi sammenligner mikroskopisk undersøkelse av plakket etter at det operert ut, med bilder i to PET-scannere med ulik sensitivitet og oppløsningsevne. En mikroskopisk undersøkelse av plakket gir muligheter for å direkte bedømme mengden av makrofager samt at man kan se på andre karakteristika ved ustabilitet, eksempelvis tykkelsen av plakkets fibrøse kappe. Vi vil utvikle nye parametre (standard opptaksindekser, SUI) som korrigerer for de nevnte feilkilder og faktorer slik at vi får en robust og standardisert kvantifiseringsmetode. Da dette prosjektet er en del av et større forskningsprosjekt vil man også sammenligne FDG-PET med ultralyd og magnetresonans tomografi (MR) i vurderingen av inflammasjon i karotisplakk.

En metode for pålitelig kvantifisering av inflammasjonen i karotisplakk med FDG-PET vil i fremtiden muliggjøre prospektive kliniske studier av pasienters individuelle risiko for slag, samt måling av effekten av forebyggende tiltak. Metoden kan også benyttes som endepunkt i forbindelse med kliniske studier av behandling av den aterosklerotiske prosessen. Kombinasjonen av strukturell og fysiologisk bildefremstilling vil i fremtiden revolusjonere måten vi påviser, behandler og følger opp pasienter med aterosklerose i karotisarterien. Ervervet kunnskap om avbilding og kvantifisering av inflammasjon i karotisplakk vil også kunne bli benyttet til karakterisering av aterosklerotiske plakk i kroppens øvrige arterier.