eRapport

Investigations of left ventricular dyssynchrony and dysfunctional shortening and filling

Prosjekt
Prosjektnummer
2009022
Ansvarlig person
Otto A. Smiseth
Institusjon
Oslo universitetssykehus HF
Prosjektkategori
Nytt flerårig forskningsprosjekt
Helsekategori
Cardiovascular
Forskningsaktivitet
4. Detection and Diagnosis
Rapporter
2012 - sluttrapport
Prosjektet har hatt 3 hovedtemaer: dyssynkroni, iskemisk kontraksjon og diastolisk funksjonsparametre. Vi fant at den abnormale bevegelsen av septum inn i venstre ventrikkel (VV) ved venstre grenblokk skyldes at septum da er elektrisk aktivert før venstre lateralvegg. Dermed yter ikke lateralveggen normal motstand, og septum kontraherer inn i VV. Vi fant at størrelsen på den abnormale septumbevegelsen er avhengig av trykket i ventriklene. Tid til regional forkortning var ikke bare avhengig av tiden til regional elektrisk aktivering, men også avhengig av trykkstigningen ved aktiveringen. Ved å justere for trykket, utviklet vi en metode for å beregne når de forskjellige regionene av VV var aktivert og estimere elektrisk dyssynkroni i VV. Vi utviklet nye metoder basert på karakteristisk sammentrekning og rotasjonsmønstre ved regional iskemi, hhv. som et mål på tid for ende-systole og for å bestemme lokaliseringen av iskemisk område. Forlengelseshastigen e’ og raten av untwistingen (UTR) av VV er parametere som er brukt til å evaluere diastolisk dysfunksjon og har blitt foreslått som mål på relaksasjonsraten til VV. Vi fant at både e’ og UTR ikke bare var bestemt av relaksasjonsraten, men også av VV trykk under tidlig fylning og grad av hhv. forkortning og twist under systolen. e’ og UTR er derfor ikke bare mål på diastolisk funksjon, men er også bestemt av trykk og systolisk funksjon. I dag er det bare 2/3 av pasientene som blir valgt ut til behandling med pacemaker for å korrigere elektrisk dyssynkroni, som blir bedre av denne dyre og invasive behandlingen. Vår økte forståelse av den abnormal septum-bevegelsen ved venstre grenblokk og vår nye, patenterte metode for å kvantifisere dyssynkroni kan potensielt bedre diagnostiseringen og selekteringen av de pasientene som faktisk kan ha nytte av implantasjon av pacemaker. I det iskemiske hjertet har vi funnet en metode for enkelt å identifisere tiden til ende-systole som kan forenkle analysene av ultralydsbilder av hjertet. Videre kan vår økte forståelse av rotasjonsmønsteret til venstre ventrikkel hjelpe til med å identifisere lokalisasjon og størrelse på dysfunksjonelle områder av hjertemuskelen. Vi har bedret forståelsen av en parameter (e’) som er mye brukt i diagnostisering av diastolisk funksjon og en nyere alternativ parameter (UTR). Vi har vist at disse ikke bare reflekterer diastolisk funksjon, men at parameterverdiene må tolkes i sammenheng med andre variable som også påvirker dem, noe som kan bedre diagnostiseringen.
2011
Vi har studert hvorfor skilleveggen mellom venstre og høyre hjertekammer beveger seg inn mot venstre hjertekammer og hvorfor forsinkelsen i muskelsammentrekningen er større enn forsinkelsen av elektrisk aktivering ved brudd i høyhastighetsnettverket som sprer elektrisk aktivering til muskelfibrene rundt venstre hjertekammer.I det normale hjertet trekker muskelfibrene rundt hjertekamrene seg sammen samtidig ved at en elektrisk impuls raskt spres til alle fibre gjennom et spesialisert høyhastighets nettverk. Ved brudd i nettverket til venstre hjertekammer spres impulsen sakte utenom nettverket og muskelsammentrekningen skjer dyssynkront. Fibrene rundt høyre kammer aktiveres og trekker seg sammen normalt og øker blodtrykket i høyre kammer. Man har tidligere trodd at det økte trykket skyver skilleveggen mellom høyre og venstre kammer mot venstre da den forsinkede sammentrekningen på venstre side ikke øker trykket like raskt der. Vi har derimot vist at fibrene i skilleveggen er tidlig aktivert og aktivt trekker seg sammen. Venstre frivegg blir senere aktivert, etter at fibrene i skilleveggen trekker seg sammen. Skilleveggen får trukket seg sammen og beveget seg innover i venstre hjertekammer fordi den skyver blodet mot venstre frivegg der fibrene fortsatt er passive, ikke yter motstand og derfor strekker seg. Vi har også funnet at fibrene i skilleveggen trekker seg sammen med en gang etter de er aktivert fordi motstanden i form av trykket i venstre hjertekammer øker sakte i den fasen. Denne tidlige kontraksjonen fører til at trykket begynner å øke raskere slik at de senere aktiverte fibrene i venstre frivegg må trekke seg sammen mot en motstand som øker raskt. Det tar derfor lengre tid fra disse fibrene er elektrisk aktivert til de klarer å trekke seg sammen da de først må generere en kraft som øker raskere enn motstanden. Denne mekanismen forklarer hvorfor tiden for sammentrekningen mellom skilleveggen og venstre frivegg er lengre enn forsinkelsen i elektrisk aktivering. Ved ultralydsavbildning av hjertet kan man se når de forskjellige delene av hjertemuskelen trekker seg sammen og hvordan skilleveggen beveger seg. Dersom man kan kjenne igjen et bestemt bevegelsesmønster som er spesifikt for denne sykdommen, kan det gjøre det lettere å identifisere hvilke pasienter som har denne sykdommen og som kan behandles ved å legge inn en pacemaker som korrigerer for den elektriske aktiveringsforsinkelsen. Våre funn vil derfor være nyttig for å forstå bevegelsesmønsteret til hjertemuskelen og potensielt bedre diagnostiseringen av pasienter.
2010
For å gi rett behandling, må man kunne skille mellom elektriske og mekansike årsaker til at hjertemuskelen ikke trekker seg sammen synkront.En stor andel av pasienter med hjertesvikt viser tegn til dyssynkron sammentrekning av hjertemuskelen rundt venstre hjertekammer. Dette kan for eksempel komme av at den elektriske aktiveringen av muskelen ikke skjer samtidig, men er forsinket i visse deler, eller det kan skyldes regionale skader (for eksempel iskemi) som gjør regionen svakere. Pacemaker-behandling har vist seg å være en meget effektiv behandling for noen av disse pasientene, men dessverre opplever ca 30% av dem som selekteres for denne behandlingen, ingen forbedring eller blir dårligere. Det er derfor et stort behov for bedre å kunne finne de pasientene som har nytte av denne behandlingen. Sannsynligvis vil det være de som har elektrisk aktiveringsforsinkelse, dvs. der det er stor forskjell mellom det tidligst og senest aktiveringsstedet i hjertemuskelen. I dag skjer utvelgelsen på basis av EKG og påvisning av dyssynkroni ved avbildning av hjertet med ultralyd. Vi har utviklet en ny ultralydsbasert metode kombinert med måling av blodtrykket i hjertekammeret der man måler når en lokal region av hjertemuskelen starter å utvikle kontraksjonskraft. Dette viser seg å reflektere når denne delen har blitt elektrisk aktivert. Det betyr at man kan finne den elektriske aktiveringsforsinkelsen ved å se på når de forskjellige delene av hjertemuskelen starter å utvikle kontraksjonskraft. Metoden har blitt testet ut i en eksperimentell studie der det ble funnet en god korrelasjon mellom tid for lokal elektrisk aktivering og målt start av kontraksjonskraften. I hjertene ble enten det elektriske ledningssystemet ødelagt eller det ble laget regional iskemisk skade. Både de sent elektrisk aktiverte regionene og de skadede regionene forlenget seg mens de andre delene begynte å trekke seg sammen, men mens et sent aktivert område ble passivt strukket av det økte blodtrykket i hjertekammeret, så genererte et skadet område aktiv kraft som kunne sees ved at det ikke ble strukket like mye for en gitt blodtrykksøkning som om det var helt passivt, ergo var det elektrisk aktivert. Pacemaker behandling av hjertene med ødelagt elektrisk ledningssystem, resynkroniserte både elektrisk aktivering og dermed sammentrekningen av hjertet, mens samme behandling i de iskemisk skadede hjertene, hjalp ikke. Metoden ser derfor ut til å kunne skille mellom elektriske og mekaniske årsaker til dyssynkroni og har potensiale for å kunne bedre utvelgelsen av de pasientene som bør få pacemaker behandling.
2009
Hjertemuskelen må ikke bare generere kraft og forkorte seg for å øke blodtrykket og pumpe blod ut. Like viktig er det at muskelen relakserer raskt og lar seg strekke slik at hjertekammeret igjen kan fylles med blod. Spørsmålet vi har undersøkt er hvilke faktorer som bestemmer hvor fort forlengelsen av hjertemuskelen kan skje.Nesten halvparten av pasienter med hjertesvikt har normal utpumping av blod fra hjertekammeret, men de har problemer med fylningen av hjertekammeret mellom hver utpumping. Det er altså like viktig at hjertet klarer å fylle seg med blod mellom hvert slag som at det klarer å pumpe blodet ut. Forståelsen av hvilke faktorer som avgjør hvor fort hjertemuskelen kan forlenge seg slik at hjertekammeret kan fylles, er derfor viktig for å kunne diagnostisere og behandle pasienter med dette problemet. Muskelfibrene i hjertet aktiveres hver gang hjertet skal slå og pumpe blod ut i kroppen. Fibrene generer da en kraft og trekker seg sammen. Når utpumpingen er ferdig, må fibrene slappe av og forlenge seg igjen. Avslapningen skjer ikke momentant, men er en kjemisk prosess som tar en viss tid, og hvor raskt avspenningen skjer, påvirker hvor raskt fibrene kan forlenge seg. Det er kjent fra tidligere at treg relaksasjon reduserer forlengelseshastigheten. I vårt prosjekt har vi undersøkt tre andre faktorer som kan påvirke forlengelseshastigheten: blodtrykk, hvor mye muskelen forkorter seg og hvor stiv hjertemuskelen er. I eksperimentelle forsøk har vi kontinuerlig målt blodtrykk og dimensjoner i hjertet. Fra de målingene viste vi at økt trykk under fylningen økte hastigheten som muskelen forlenget seg med. Vi fant også at desto mer muskelen var forkortet, desto raskere forlenget den seg. Dette kan forklares med en analogi til en fjær da hjertemuskelen er et elastisk materiale som både kan komprimeres og strekkes utover sin hvilelengde. Når man klemmer sammen en fjær, forkorter den seg, men når man slipper opp, så spretter den tilbake til sin opprinnelige hvilelengde. Desto mer man klemmer sammen fjæra, desto fortere forlenger den seg fordi det er mer potensiell elastisk energi som er lagret i fjæra. Det samme prinsippet kan forklare sammenhengen mellom grad av forkortning og forlengelseshastighet til hjertemuskelen. De samme faktorene ble bekreftet til å påvirke forlengelseshastigheten i en matematisk simuleringsmodell av hjertemuskelen. I den modellen fant vi også at elastisitetsegenskapene av hjerteveggen til en viss grad innvirker på hastigheten. Elastisiteten eller stivheten av veggen er påvirket av hvor mye bindevev det er i hjerteveggen, noe som endrer seg med alder og sykdom. Modellen antydet at stivere muskler forlenget seg saktere enn myke muskler. I dag måles forlengelseshastigheten som en del av evaluering av hjertefunksjonen. Våre funn angående hvilke faktorer som påvirker denne hastigheten kan derfor bli viktig for bedre å kunne stille riktig diagnose.
Vitenskapelige artikler
Opdahl Anders, Remme Espen W, Helle-Valle Thomas, Edvardsen Thor, Smiseth Otto A

Myocardial relaxation, restoring forces, and early-diastolic load are independent determinants of left ventricular untwisting rate.

Circulation 2012 Sep;126(12):1441-51. Epub 2012 aug 3

PMID: 22865889

de Vecchi Adelaide, Nordsletten David A, Remme Espen W, Bellsham-Revell Hannah, Greil Gerald, Simpson John M, Razavi Reza, Smith Nicolas P

Inflow typology and ventricular geometry determine efficiency of filling in the hypoplastic left heart.

Ann Thorac Surg 2012 Nov;94(5):1562-9. Epub 2012 aug 2

PMID: 22858280

Estensen Mette-Elise, Grindheim Guro, Remme Espen W, Swillens Abigail, Smiseth Otto A, Segers Patrick, Henriksen Tore, Aakhus Svend

Systemic arterial response and ventriculo-arterial interaction during normal pregnancy.

Am J Hypertens 2012 Jun;25(6):672-7. Epub 2012 mar 29

PMID: 22460202

Russell Kristoffer, Eriksen Morten, Aaberge Lars, Wilhelmsen Nils, Skulstad Helge, Remme Espen W, Haugaa Kristina H, Opdahl Anders, Fjeld Jan Gunnar, Gjesdal Ola, Edvardsen Thor, Smiseth Otto A

A novel clinical method for quantification of regional left ventricular pressure-strain loop area: a non-invasive index of myocardial work.

Eur Heart J 2012 Mar;33(6):724-33. Epub 2012 feb 6

PMID: 22315346

Helle-Valle Thomas, Remme Espen W, Lyseggen Erik, Pettersen Eirik, Vartdal Trond, Opdahl Anders, Smith Hans-Jørgen, Osman Nael F, Ihlen Halfdan, Edvardsen Thor, Smiseth Otto A

Clinical assessment of left ventricular rotation and strain: a novel approach for quantification of function in infarcted myocardium and its border zones.

Am J Physiol Heart Circ Physiol 2009 Jul;297(1):H257-67. Epub 2009 apr 24

PMID: 19395547

Lyseggen Erik, Vartdal Trond, Remme Espen W, Helle-Valle Thomas, Pettersen Eirik, Opdahl Anders, Edvardsen Thor, Smiseth Otto A

A novel echocardiographic marker of end systole in the ischemic left ventricle: "tug of war" sign.

Am J Physiol Heart Circ Physiol 2009 Mar;296(3):H645-54. Epub 2009 jan 2

PMID: 19122168

Gjesdal Ola, Remme Espen W, Opdahl Anders, Skulstad Helge, Russell Kristoffer, Kongsgaard Erik, Edvardsen Thor, Smiseth Otto A

Mechanisms of abnormal systolic motion of the interventricular septum during left bundle-branch block.

Circ Cardiovasc Imaging 2011 May;4(3):264-73. Epub 2011 mar 10

PMID: 21393502

Remme Espen W, Opdahl Anders, Smiseth Otto A

Mechanics of left ventricular relaxation, early diastolic lengthening, and suction investigated in a mathematical model.

Am J Physiol Heart Circ Physiol 2011 May;300(5):H1678-87. Epub 2011 feb 11

PMID: 21317306

Russell Kristoffer, Smiseth Otto A, Gjesdal Ola, Qvigstad Eirik, Norseng Per Andreas, Sjaastad Ivar, Opdahl Anders, Skulstad Helge, Edvardsen Thor, Remme Espen W

Mechanism of prolonged electromechanical delay in late activated myocardium during left bundle branch block.

Am J Physiol Heart Circ Physiol 2011 Dec;301(6):H2334-43. Epub 2011 okt 7

PMID: 21984549

Russell Kristoffer, Opdahl Anders, Remme Espen W, Gjesdal Ola, Skulstad Helge, Kongsgaard Erik, Edvardsen Thor, Smiseth Otto A

Evaluation of left ventricular dyssynchrony by onset of active myocardial force generation: a novel method that differentiates between electrical and mechanical etiologies.

Circ Cardiovasc Imaging 2010 Jul;3(4):405-14. Epub 2010 mai 21

PMID: 20494943

Opdahl Anders, Remme Espen W, Helle-Valle Thomas, Lyseggen Erik, Vartdal Trond, Pettersen Eirik, Edvardsen Thor, Smiseth Otto A

Determinants of left ventricular early-diastolic lengthening velocity: independent contributions from left ventricular relaxation, restoring forces, and lengthening load.

Circulation 2009 May;119(19):2578-86. Epub 2009 mai 4

PMID: 19414640

Smiseth Otto A, Russell Kristoffer, Remme Espen W

Pacing in heart failure patients with narrow QRS: is there more to gain than resynchronization?

Circulation 2009 Oct;120(17):1651-3. Epub 2009 okt 12

PMID: 19822804

Estensen Mette-Elise, Remme Espen W., Grindheim Guro, Smiseth Otto A., Segers Patrick, Henriksen Tore, Aakhus Svend

Increased Arterial Stiffness in Pre-eclamptic Pregnancy at Term and Early and Late Postpartum: A Combined Echocardiographic and

Am J Hypertens first published online January 7, 2013

Smiseth Otto A., Remme Espen W., Opdahl Anders, Aakhus Svend, Skulstad Helge

"Heart failure with normal left ventricular ejection fraction – basic principles and clinical diagnostics" in Heart Failure Revi

Springer, expected March 2013.

Remme Espen W., Niederer Steven, Gjesdal Ola, Russell Kristoffer, Smith Nicolas, Smiseth Otto A.

Determinants of early systolic interventricular septal motion in left bundle branch block.

Cardiac Physiome Conference, 2012.

Remme Espen W., Opdahl Anders, Eriksen Morten, Smiseth Otto A.

Ventricular Efficiency Depends Critically on Systolic Contraction below Unloaded Equilibrium Volume.

American Heart 2012.

Remme EW, Niederer S, Gjesdal O, Russell K, Smith N, Smiseth OA.

Abnormal septal motion in left bundle branch block - the effect of activation sequence, pressures and geometry.

4th Cardiac Physiome Conference, 2011

Remme EW.

Mechanisms of characteristic features in measured deformation traces - replicated and explained in a finite element simulation

Joint National Ph.D. Conference in Medical Imaging and MedViz Conference 2011.

Remme EW. Smiseth OA

Comments on point: Counterpoint: Left ventricular volume during diastasis is/is not the physiological in vivo equilibrium volume

Journal of Applied Physiology. 2010;109(2):612-614.

Russell K, Remme EW, Gjesdal O, Qvigstad E, Nordseng PA, Sjåstad I, Skulstad H, Opdahl A, Kongsgaard E, Edvardsen T, Smiseth OA

Onset of systolic shortening as a marker of electrical dyssynchrony is modified by mechanical function

American Heart Congress 2010

Remme EW, Opdahl A, Smiseth OA

Mechanics of Ventricular Suction Studied in a Mathematical Model

Cardiovascular System Dynamics Society Congress 2010

Remme EW, Aase SA, Opdahl A, Dalen H, Edvardsen T, Smiseth OA

Mechanism of the Diastolic Shortening Velocity Wave, e’’, of the Left Ventricular Wall

Cardiovascular System Dynamics Society Congress 2010

Bøe E, Russell K, Remme EW, Gjesdal O, Smiseth OA, Skulstad H

Biventricular and left ventricular pacing reduces stroke work in ventricles with preserved function due to non-uniform work dist

American Heart Congress 2010

Bøe E, Russell K, Remme EW, Gjesdal O, Opdahl A, Smiseth OA, Skulstad H

Dyssynchrony in regional and global acute ischaemia: mechanical or electrical?

ESC Congress 2010

Gjesdal O, Remme EW, Opdahl A, Skulstad H, Russell K, Kongsgård E, Edvardsen T, Smiseth OA

Preejection tug of war between early-activated septum and late-activated lateral wall in left bundle branch block

ESC Congress 2010

Russell K, Gjesdal O, Remme EW, Opdahl A, Skulstad H, Kongsgård E, Edvardsen T, Smiseth OA

Non-uniform left ventricular work load in left bundle branch block – improved, but not equalized with biventricular pacing

American Heart 2009

Russell K, Remme EW, Gjesdal O, Opdahl A, Skulstad H, Kongsgård E, Edvardsen T, Smiseth OA

Does regional electromechanical delay in the left ventricle contribute to dyssynchrony during left bundle branch block?

American Heart 2009

Gjesdal O, Remme EW, Opdahl A, Skulstad H, Russell K, Kongsgård E, Edvardsen T, Smiseth OA

Does regional electromechanical delay in the left ventricle contribute to dyssynchrony during left bundle branch block?

American Heart 2009

Opdahl A, Remme EW, Helle-Valle T, Edvardsen T, Smiseth OA

How Twisted is the Left Ventricle?

American Heart 2009

Opdahl A, Remme EW, Helle-Valle T, Edvardsen T, Smiseth OA

Left Ventricular Lengthening Load and Shear Strain Are Important and Independent Determinants of Rate of Diastolic Untwist

American Heart 2009

Russell K, Opdahl A, Gjesdal O, Remme EW, Skulstad H, Kongsgaard E, Edvardsen T, Smiseth OA

Myocardial ejection velocities and strain underestimate electrical dyssynchrony during left bundle branch block (LBBB)

ESC Congress 2009

Gjesdal O, Remme EW, Opdahl A, Skulstad H, Russell K, Kongsgaard E, Smiseth OA, Edvardsen T

Understanding dyssynchrony: is septal flash caused by reversed transseptal pressure gradient or by early unopposed septal contra

ESC Congress 2009

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til eRapport

Personvern  -  Informasjonskapsler