Establishment of a dendritic cell vaccine targeting tumor stem cells in patients with glioblastoma
Prosjekt
- Prosjektnummer
- 2009024
- Ansvarlig person
- Iver Arne Langmoen
- Institusjon
- Oslo universitetssykehus HF
- Prosjektkategori
- Nytt flerårig forskningsprosjekt
- Helsekategori
- Neurological
- Forskningsaktivitet
- 5. Treatment Developement
Rapporter
Establishment of a dendritic cell vaccine targeting tumor stem cells in patients
Glioblastoma multiforme (GBM) is the most frequently occurring and deadly primary brain cancer. In this study we characterized GBM stem cells and developed a vaccine that prolonged recurrence free survival almost 3 times.
Patients with GBM are treated with surgery, followed by irradiation and chemotherapy. Despite this all patients with GBM develop recurrence (i.e. a new tumor, usually in the same location) and die. Median survival is only 10 months (some clinical trials have reported median survival of 14 months, but these are based on selected patients).
In the present study we have cultured stem cells from GBMs harvested during surgery and characterized the cells with respect to proliferation, invasiveness, molecular markers, activated signal pathways and growth pattern in vivo and in vitro. Using bioinformatics and global gene expression profiles we identified new targets for treatment.
Our acquired expertise on these cancer stem cells was used to develop an autologous vaccine where we transduced dendritic cells (professional antigen presenting cells) harvested from the same patient with mRNA from GBM stem cells. The transduced dendritic cells were given intradermally as a vaccine to the patients.
We monitored possible side effects as anorexia and headache, cerebral edema, autoimmune encephalomyelitis, cross-reaction against somatic neural stem cells, and induced autoimmune reactions against stem cells in the hematopoietic, dermal, or gastrointestinal system.
No adverse effects were observed. Compared to matched controls, progression-free survival was 2.9 times longer in vaccinated patients (median 694 vs. 236 days, p = 0.0018, log-rank test).
Glioblastoma multiforme (GBM) is the most frequently occurring and deadly primary brain cancer. There has not been significant therapeutic improvements during the last four decades. In this study we test the use of a vaccine targeting brain cancer stem cells.Patients with GBM are treated with surgery, followed by irradiation and chemotherapy. Despite this all patients with GBM develop recurrence (i.e. a new tumor, usually in the same location) and die. Median survival is only 10 months (some clinical trials have reported median survival of 14 months, but these are based on selected patients).
During the last decade it has become clear tumor recurrence is driven by a cancer stem-like cell that is resistant to chemotherapy and irradiation.
In the present study we culture stem cells from GBMs that have undergone surgery. We also harvest white blood cells from the same patients and cultivate dendritic cells, which are professional antigen presenting cells. We then transduce the dendritic cells with mRNA from the GBM stem cells to make an autologous vaccine against the patient´s own GBM stem cells.
During 2012 the last patients in this study were included. We have monitored possible side effects as anorexia and headache, cerebral edema, autoimmune encephalomyelitis, cross-reaction against somatic neural stem cells, and induced autoimmune reactions against stem cells in the hematopoietic, dermal, or gastrointestinal system.
So far we have been able to analyze the results from the first 11 patients included. Seven of this went through the whole study, and where compared to matched controls. Preliminary results of this investigation are very promising both we regard to lack of side effects and effect on recurrence free survival. A manuscript has been submitted for publication.
Hjernekreft av typen glioblastom er den vanligste og mest alvorlige form for hjernekreft. Forskning har vist at kreftceller som ligner stamceller er svært viktige i veksten av hjernekreft. Prosjektet prøver ut en immunterapi mot slike celler i hjernkreft.Glioblastom er en krefttype som vokser i hjernen. Kreftcellene ligner på de støttecellene man finner i en normal hjerne, men har betydelig variasjon både hos den enkelte pasient og mellom pasienter. Hjernekreft av denne typen er en svært alvorlig diagnose. Selv om man behandler med kirurgi, strålebehandling og cellegift, lever de fleste pasienter kun litt over ett år etter at sykdommen er påvist.
De siste 15 årene har man visst at det finnes celler i hjernen som stadig kan dele seg, og som kan lage nye hjerneceller. Hvilken funksjon disse cellene har er usikkert. De siste 3-4 årene er det også vist at det kan være disse cellene som kan være utgangspunktet for hjernekreften, og som kan være cellene som gjør at kreften kan vokse selv etter den behandlingen som er vanlig å gi nå.
De siste 10 årene er det forsøkt å stimulere kroppens eget immunforsvar til å angripe kreft ulike steder i kroppen. Studier med kreftvaksine mot føflekk-kreft (malignt melanom), prostatakreft og lungekreft er i gang ved Kreftklinikken ved Radiumhospitalet. Ved andre sykehus i utlandet (USA, Australia, Nederland, Sveits og Japan) har man forsøkt slik behandling også mot hjernekreft, og resultatene har vært lovende – men varierende.
Dette prosjektet er det første i sitt slag som kombinere disse to feltene, ved å bruke en kreftvaksine basert på dendrittiske celler til å angripe kreft-stamceller i hjernekreft.
Vaksinen blir til ved at det under operasjonen fjernes svulstvev fra hjernen. Vevet blir så renset, og kreftceller fra svulsten blir dyrket. Denne dyrkningsprosessen øker antallet celler, og spesielt antallet kreftceller med stamcelle-egenskaper. Når vi har fått en stor nok mengde kreft-stamceller, renser vi ut RNA-molekyler fra disse cellene. Disse molekylene forteller kreftcellene hvilke stoffer som må produseres for at cellene skal vokse og holde seg i live. Vi samler RNA-et og lagrer dette.
Fire til seks uker etter operasjonen foretas det så en høsting av monocytter (en undergruppe av de hvite blodcellene) fra blodet til pasienten. Monocyttene dyrkes og modnes til såkalte dendritiske celler i sterile plastposer og tilsettes senere RNA fra svulstcellene og kreft-stamcelle relaterte proteiner (survivin og hTERT). På denne måten fremstiller vi en vaksine basert på pasientens egne dendritiske celler og svulstvev.
Den etablerte behandlingen ved høygradig gliom er 6 uker med stråling og cellegift. Denne behandlingen vil alle pasienter få. Etter at denne behandlingen er ferdig vil setter vi så de dendritiske cellen tilbake under huden på pasienten, som ved en vanlig vaksine. Disse cellene er nå instruert til å stimulere kroppens eget immunforsvar mot kreftsvulsten.
Vi håper pasientens eget immunforsvar på den måten kan styrke effekten av den behandlingen pasienten allerede får og at pasienten dermed kan leve lenger.
Vi begynte inklusjon av pasienter i studien i 2009. Ved årets slutt er det inkludert 18 av 20 planlagte pasienter. Udersøkelsene så langt har ikke vist alvorlige bivirkninger. Det er ennå for tidlig å kunne si noe om en mulig effekt av behandlingen.
Hjernekreft av typen glioblastom er den vanligste og mest alvorlige form for hjernekreft. Forskning har vist at kreftceller som ligner stamceller er svært viktige i veksten av hjernekreft. Prosjektet prøver ut en immunterapi mot slike celler i hjernkreft.Glioblastom er en krefttype som vokser i hjernen. Kreftcellene ligner på de støttecellene man finner i en normal hjerne, men har betydelig variasjon både hos den enkelte pasient og mellom pasienter. Hjernekreft av denne typen er en svært alvorlig diagnose. Selv om man behandler med kirurgi, strålebehandling og cellegift, lever de fleste pasienter kun litt over ett år etter at sykdommen er påvist.
De siste 15 årene har man visst at det finnes celler i hjernen som stadig kan dele seg, og som kan lage nye hjerneceller. Hvilken funksjon disse cellene har er usikkert. De siste 3-4 årene er det også vist at det kan være disse cellene som kan være utgangspunktet for hjernekreften, og som kan være cellene som gjør at kreften kan vokse selv etter den behandlingen som er vanlig å gi nå.
De siste 10 årene er det forsøkt å stimulere kroppens eget immunforsvar til å angripe kreft ulike steder i kroppen. Studier med kreftvaksine mot føflekk-kreft (malignt melanom), prostatakreft og lungekreft er i gang ved Kreftklinikken ved Radiumhospitalet. Ved andre sykehus i utlandet (USA, Australia, Nederland, Sveits og Japan) har man forsøkt slik behandling også mot hjernekreft, og resultatene har vært lovende – men varierende.
Dette prosjektet er det første i sitt slag som kombinere disse to feltene, ved å bruke en kreftvaksine basert på dendrittiske celler til å angripe kreft-stamceller i hjernekreft.
Vaksinen blir til ved at det under operasjonen fjernes svulstvev fra hjernen. Vevet blir så renset, og kreftceller fra svulsten blir dyrket. Denne dyrkningsprosessen øker antallet celler, og spesielt antallet kreftceller med stamcelle-egenskaper. Når vi har fått en stor nok mengde kreft-stamceller, renser vi ut RNA-molekyler fra disse cellene. Disse molekylene forteller kreftcellene hvilke stoffer som må produseres for at cellene skal vokse og holde seg i live. Vi samler RNA-et og lagrer dette.
Fire til seks uker etter operasjonen foretas det så en høsting av monocytter (en undergruppe av de hvite blodcellene) fra blodet til pasienten. Monocyttene dyrkes og modnes til såkalte dendritiske celler i sterile plastposer og tilsettes senere RNA fra svulstcellene og kreft-stamcelle relaterte proteiner (survivin og hTERT). På denne måten fremstiller vi en vaksine basert på pasientens egne dendritiske celler og svulstvev.
Den etablerte behandlingen ved høygradig gliom er 6 uker med stråling og cellegift. Denne behandlingen vil alle pasienter få. Etter at denne behandlingen er ferdig vil setter vi så de dendritiske cellen tilbake under huden på pasienten, som ved en vanlig vaksine. Disse cellene er nå instruert til å stimulere kroppens eget immunforsvar mot kreftsvulsten.
Vi håper pasientens eget immunforsvar på den måten kan styrke effekten av den behandlingen pasienten allerede får og at pasienten dermed kan leve lenger.
Vi begynte inklusjon av pasienter i studien i 2009. Ved årets slutt er det inkludert 15 av 20 planlagte pasienter. Det er for tidlig å kunne si noe om effekten av immunterapien ennå.
Hjernekreft av typen glioblastom er den vanligste og mest alvorlige form for hjernekreft. Forskning har vist at kreftceller som ligner stamceller er svært viktige i veksten av hjernekreft. Prosjektet prøver ut en immunterapi mot slike celler i hjernkreft.Glioblastom er en krefttype som vokser i hjernen. Kreftcellene ligner på de støttecellene man finner i en normal hjerne, men har betydelig variasjon både hos den enkelte pasient og mellom pasienter. Hjernekreft av denne typen er en svært alvorlig diagnose. Selv om man behandler med kirurgi, strålebehandling og cellegift, lever de fleste pasienter kun litt over ett år etter at sykdommen er påvist.
De siste 15 årene har man visst at det finnes celler i hjernen som stadig kan dele seg, og som kan lage nye hjerneceller. Hvilken funksjon disse cellene har er usikkert. De siste 3-4 årene er det også vist at det kan være disse cellene som kan være utgangspunktet for hjernekreften, og som kan være cellene som gjør at kreften kan vokse selv etter den behandlingen som er vanlig å gi nå.
De siste 10 årene er det forsøkt å stimulere kroppens eget immunforsvar til å angripe kreft ulike steder i kroppen. Studier med kreftvaksine mot føflekk-kreft (malignt melanom), prostatakreft og lungekreft er i gang ved Kreftklinikken ved Radiumhospitalet. Ved andre sykehus i utlandet (USA, Australia, Nederland, Sveits og Japan) har man forsøkt slik behandling også mot hjernekreft, og resultatene har vært lovende – men varierende.
Dette prosjektet er det første i sitt slag som kombinere disse to feltene, ved å bruke en kreftvaksine basert på dendrittiske celler til å angripe kreft-stamceller i hjernekreft.
Vaksinen blir til ved at det under operasjonen fjernes svulstvev fra hjernen. Vevet blir så renset, og kreftceller fra svulsten blir dyrket. Denne dyrkningsprosessen øker antallet celler, og spesielt antallet kreftceller med stamcelle-egenskaper. Når vi har fått en stor nok mengde kreft-stamceller, renser vi ut RNA-molekyler fra disse cellene. Disse molekylene forteller kreftcellene hvilke stoffer som må produseres for at cellene skal vokse og holde seg i live. Vi samler RNA-et og lagrer dette.
Fire til seks uker etter operasjonen foretas det så en høsting av monocytter (en undergruppe av de hvite blodcellene) fra blodet til pasienten. Monocyttene dyrkes og modnes til såkalte dendritiske celler i sterile plastposer og tilsettes senere RNA fra svulstcellene og kreft-stamcelle relaterte proteiner (survivin og hTERT). På denne måten fremstiller vi en vaksine basert på pasientens egne dendritiske celler og svulstvev.
Den etablerte behandlingen ved høygradig gliom er 6 uker med stråling og cellegift. Denne behandlingen vil alle pasienter få. Etter at denne behandlingen er ferdig vil setter vi så de dendritiske cellen tilbake under huden på pasienten, som ved en vanlig vaksine. Disse cellene er nå instruert til å stimulere kroppens eget immunforsvar mot kreftsvulsten.
Vi håper pasientens eget immunforsvar på den måten kan styrke effekten av den behandlingen pasienten allerede får og at pasienten dermed kan leve lenger.
I 2009 har vi begynt inklusjon av pasienter. Ved årets slutt er det inkludert 8 av 20 planlagte pasienter, og 6 pasienter har startet behandling. Det er for tidlig å kunne si noe om effekten av immunterapien ennå.
Vitenskapelige artikler
Sandberg Cecilie Jonsgar, Altschuler Gabriel, Jeong Jieun, Strømme Kirsten Kierulf, Stangeland Biljana, Murrell Wayne, Grasmo-Wendler Unn-Hilde, Myklebost Ola, Helseth Eirik, Vik-Mo Einar Osland, Hide Winston, Langmoen Iver A
Comparison of glioma stem cells to neural stem cells from the adult human brain identifies dysregulated Wnt- signaling and a fingerprint associated with clinical outcome.
Exp Cell Res 2013 Aug 15;319(14):2230-43. Epub 2013 jun 18
PMID: 23791939
Joel Mrinal, Sandberg Cecilie J, Boulland Jean-Luc, Vik-Mo Einar O, Langmoen Iver A, Glover Joel C
Inhibition of tumor formation and redirected differentiation of glioblastoma cells in a xenotypic embryonic environment.
Dev Dyn 2013 Sep;242(9):1078-93. Epub 2013 jul 29
PMID: 23780720
Murrell Wayne, Palmero Emily, Bianco John, Stangeland Biljana, Joel Mrinal, Paulson Linda, Thiede Bernd, Grieg Zanina, Ramsnes Ingunn, Skjellegrind Håvard K, Nygård Ståle, Brandal Petter, Sandberg Cecilie, Vik-Mo Einar, Palmero Sheryl, Langmoen Iver A
Expansion of multipotent stem cells from the adult human brain.
PLoS One 2013;8(8):e71334. Epub 2013 aug 14
PMID: 23967194
Behnan Jinan, Isakson Pauline, Joel Mrinal, Cilio Corrado, Langmoen Iver A, Vik-Mo Einar O, Badn Wiaam
Recruited brain tumor-derived mesenchymal stem cells contribute to brain tumor progression.
Stem Cells 2014 May;32(5):1110-23.
PMID: 24302539
Vik-Mo Einar Osland, Nyakas Marta, Mikkelsen Birthe Viftrup, Moe Morten Carstens, Due-Tønnesen Paulina, Suso Else Marit Inderberg, Sæbøe-Larssen Stein, Sandberg Cecilie, Brinchmann Jan E, Helseth Eirik, Rasmussen Anne-Marie, Lote Knut, Aamdal Steinar, Gaudernack Gustav, Kvalheim Gunnar, Langmoen Iver A
Therapeutic vaccination against autologous cancer stem cells with mRNA-transfected dendritic cells in patients with glioblastoma.
Cancer Immunol Immunother 2013 Sep;62(9):1499-509. Epub 2013 jul 2
PMID: 23817721
Cornez Isabelle, Joel Mrinal, Taskén Kjetil, Langmoen Iver A, Glover Joel C, Berge Torunn
EGF signalling and rapamycin-mediated mTOR inhibition in glioblastoma multiforme evaluated by phospho-specific flow cytometry.
J Neurooncol 2013 Mar;112(1):49-57. Epub 2013 jan 9
PMID: 23299461
Vik-Mo Einar Osland, Sandberg Cecilie, Joel Mrinal, Stangeland Biljana, Watanabe Yasuhiro, Mackay-Sim Alan, Moe Morten Carstens, Murrell Wayne, Langmoen Iver Arne
A comparative study of the structural organization of spheres derived from the adult human subventricular zone and glioblastoma biopsies.
Exp Cell Res 2011 Apr;317(7):1049-59. Epub 2011 jan 1
PMID: 21199649
Vik-Mo Einar Osland, Sandberg Cecilie, Olstorn Havard, Varghese Mercy, Brandal Petter, Ramm-Pettersen Jon, Murrell Wayne, Langmoen Iver Arne
Brain tumor stem cells maintain overall phenotype and tumorigenicity after in vitro culturing in serum-free conditions.
Neuro Oncol 2010 Dec;12(12):1220-30. Epub 2010 sep 14
PMID: 20843775
Doktorgrader
Mrinal Joel
Characterization of stem cell-enriched glioblastoma cells in vitro and in xenotypic tissue environment
- Disputert:
- desember 2013
- Hovedveileder:
- Joel Glover
Einar Osland Vik-Mo
Propagation and characterization of stem like cells from brain tumors...
- Disputert:
- juni 2011
- Hovedveileder:
- Iver A Langmoen
Deltagere
- Gustav Gaudernack Prosjektdeltaker
- Mrinal Joel Doktorgradsstipendiat
- Cecilie Sandberg Doktorgradsstipendiat
- Steinar Aamdal Prosjektdeltaker
- Gunnar Kvalheim Prosjektdeltaker
- Einar O. Vik-Mo Doktorgradsstipendiat
- Iver Arne Langmoen Prosjektleder
eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT
Alle henvendelser rettes til eRapport